Restricción de Crecimiento Fetal

Diciembre 2017

 

Screening para restricción de crecimiento fetal e insuficiencia placentaria

 

Melanie C. Audette , John C. Kingdom                     Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Canada       

 

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine  2018         https://doi.org/10.1016/j.siny.2017.11.004

 

Traducción  libre                      Dr Gerardo Flores Henríquez              Pediatra Neonatólogo                Hospital Puerto  Montt     Chile

 

 

1.-  Introducción

 

La restricción del crecimiento fetal (RCIU) es una de las complicaciones más comunes del embarazo que enfrentan los obstetras, que afecta alrededor del 3 - 9% de todos los embarazos. El RCIU puede ser el mayor factor de riesgo atribuible basado en la población para la muerte prenatal del feto, presente en hasta el 30% de estos casos [1-5]. Identificar el crecimiento fetal reducido es por lo tanto de importancia crítica, ya que los neonatos con bajo peso de nacimiento tienen un riesgo 4 veces mayor de muerte perinatal y tienen peores resultados del desarrollo neurológico, que incluyen alteraciones en el volumen cerebral, mielinización, estructura cortical y conectividad [6]. También tienen mayores tasas de afecciones asociadas con la prematuridad, tales como el sindrome de dificultad respiratoria y la enterocolitis necrosante [7].

No solo el crecimiento deficiente in útero impone un riesgo para la salud en el período perinatal, sino que también puede "programar" al feto para la enfermedad a largo plazo, también conocida como la "hipótesis de Barker". Por ejemplo, los niños en edad escolar nacidos con restricción de crecimiento tienen tasas más altas de deterioro de la cognición, la memoria, la atención y habilidades motoras gruesas [6]. En la edad adulta, el bajo peso al nacer se asocia con una mayor prevalencia de hipertensión, enfermedad arterial coronaria, diabetes, sindrome metabólico y dislipidemia [8,9]. Por lo tanto, las consecuencias del bajo peso al nacer se extienden mucho más allá del período postnatal y se desconoce hasta que punto un cuidado perinatal más efectivo podría abordar estas inquietudes.

 

2.-  Etiología

 

Mientras que la fisiopatología de los fetos pequeños puede comprender factores maternos, fetales o placentarios, elementos de más de una categoría tambien pueden estar presentes en circunstancias individuales.

 

Los factores de riesgo clínico maternos para RCIU incluyen nuliparidad [10], edad materna tardía [11], etnia (afroamericanos y sudasiáticos) y extremos de índice de masa corporal [12]. El consumo materno de alcohol o drogas como cocaína, heroína y humo de cigarrillo tambien aumenta el riesgo de RCIU [13 - 15]. Los medicamentos recetados tambien pueden actuar como un teratógeno para el crecimiento, por lo general los medicamentos anticonvulsivos, anticoagulantes y antineoplásicos (más información : http://motherrisk.org).  A escala mundial, la malnutrición materna tambien puede contribuir hasta en un 40% de los casos de RCIU.

Esta contribución es especialmente frecuente en los países en desarrollo, y se ilustra en el proyecto INTERGROWTH-21 que demostró que, en condiciones maternas óptimas, los fetos crecen de manera similar en diferentes partes del mundo [16]. Finalmente, FIV y embarazos gemelares (especialmente gemelos monocoriales que experimentan sindrome de transfusión gemelo a gemelo) tienen ambos un mayor riesgo de esta afección [17]

Los factores fetales que contribuyen a la reducción del crecimiento incluyen : sindromes genéticos o aneuploidías cromosómicas (especialmente triploidías y trisomías 18 y 9, que pueden representar > 10% de casos de RCIU precoz [18]), algunas formas de cardiopatía congénita, efectos genéticos de la consanguinidad, errores congénitos del metabolismo y una variedad de infecciones maternas transmitidas verticalmente (incluídas las infecciones ToRCH: toxoplasmosis, otras (sífilis, varicela-zoster , parvovirus B19), rubéola, citomegalovirus y herpes) [3,19].

Cuando se sospecha que la causa de RCIU es de origen fetal, se pueden usar pruebas invasivas de la placenta, líquido amniótico o suero materno para establecer trastornos monogénicos  (un solo gen)  o infecciones como diagnóstico fetal de RCIU. En ausencia de sospecha de enfermedad fetal intrínseca que, como se describió anteriormente, es rara, el enfoque para las estrategias de detección recientes en embarazos normales es la sospecha de función placentaria anormal, a menudo descrita como "insuficiencia placentaria", ya que la placenta puede ser una de los mayores contribuyentes a la enfermedad subyacente. El flujo sanguíneo útero placentario reducido o inestable puede causar una lesión por hipoxia-reperfusión de las vellosidades placentarias, el cual a menudo también desencadena la preeclampsia [20].

Las vellosidades placentarias se ven entonces alteradas en su desarrollo normal, desarrollando nudos sinciciales, que tienen secreción alterada del factor de crecimiento placentario  proangiogénico (PlGF) y secreción potenciada de la proteína soluble antiangiogénica fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt- 1) [21].

Las placentas de mujeres con fetos RCIU muestran patologías placentarias más graves, como vasculopatía decidual, infarto placentario, hipoplasia vellositaria distal y vasculopatía trombótica fetal [22,23].  Estos cambios patológicos dentro de la placenta no solo pueden ser reconocidos por el Doppler de arteria umbilical (UA) anormal [24], sino tambien pueden ser reconocidos por una relación sFlt-1 : PlGF alterada en sangre materna [25], lo que actualmente se especula que es un nuevo y poderoso complemento de la medición del peso fetal estimado (PEF) en el reconocimiento de la insuficiencia placentaria como causa de RCIU [26].

 

3.-   Clasificación y diagnóstico de la restricción del crecimiento fetal

La actual guía clínica canadiense define RCIU como PEF < percentil 10 debido a un proceso patológico, lo que implica que el feto más pequeño no está logrando su potencial de crecimiento natural [27]. La guía estadounidense es similar, pero define RCIU simplemente como PEF <  percentil 10 [28]. En Europa, el consorcio TRUFFLE (estudio de flujo umbilical y fetal randomizado en Europa) utilizó la definición de circunferencia abdominal (AC) < percentil 10 e índice de pulsatilidad Doppler UA (UA-PI)  > percentil 95 [2]. El grupo de Barcelona define RCIU postnatal como la combinación de un recien nacido PEG con peso de nacimiento < percentil 10 acompañado por formas de onda Doppler anormales o simplemente por peso de nacimiento < 3er percentil [29]. El Royal College of Obstetricians and Gynecologists en el Reino Unido define RCIU como Circunferencia abdominal (ACO o PEF <  percentil 10; este sigue siendo el sustituto clínicamente útil más simple para RCIU hasta la fecha, con la excepción de velocidad de crecimiento reducida hecha por mediciones seriadas de CA [30].
Los fetos que se encuentran < 3er percentil siempre deben considerarse de alto riesgo, ya que la tasa más alta de muerte fetal prevenible ocurre debajo de un peso al nacer en P 3 (25.4 por 1000 nacimientos), mientras que la tasa más baja se encuentra entre los percentiles 70 y 84 (2.4 por 1000 nacimientos) [31,32]. Sin embargo, aquellos fetos cuyo crecimiento cae entre el percentil 10 y 25 todavía tienen el doble de riesgo de mortalidad perinatal en comparación con los del percentil 75 al 90 [7], lo que demuestra que el riesgo perinatal ocurre a lo largo de un continuo de rangos de crecimiento fetal. El estudio poblacional a gran escala más reciente indica que los fetos fuera del rango del percentil PEF 25 - 85% tienen un mayor riesgo de complicaciones perinatales y, por lo tanto, merecen una vigilancia continua durante la gestaci? [33]. Además de centile para PEF ,    RCIU se puede delinear como de  inicio temprano o tardío, dependiendo de la edad gestacional de reconocimiento de la enfermedad [34].   El RCIU de inicio temprano, típicamente reconocido < 32 semanas de gestación, ocurre en ~ 20 - 30% de todos los casos y a menudo se descubre debido a hipertensión o preeclampsia crónica coexistente [2,35] y se asocia principalmente con patología placentaria subyacente [22]. 24,36]. El RCIU de inicio tardío (≥32 semanas) ocurre en ~ 70% de los casos, pero está menos asociado con trastornos hipertensivos (~ 10% de los casos) [35]. La estratificación de RCIU basada en la edad gestacional tiene una gran utilidad clínica, ya que tanto los riesgos materno-fetales a corto plazo como la velocidad de progresión de la enfermedad difieren, lo que a su vez exige estrategias de tratamiento muy distintas.

4. -  Métodos actuales de detección


  4.1.-  Altura desde fondo a sínfisis

Antes del uso de la ecografía las maniobras de Leopold y la medición de la altura desde el fondo uterino a sínfisis (SFH) se utilizaron históricamente para evaluar la edad gestacional y el crecimiento fetal. Sigue siendo un componente importante del examen físico en la atención prenatal, especialmente en entornos de bajos recursos donde las imágenes por ecografía están menos disponibles. Mientras que las mediciones extremas de SFH son diagnósticamente importantes, la SFH como test de screening universal para RCIU es ineficaz debido a la baja sensibilidad (17%) [37] y no se recomienda en la revisión Cochrane [38]. La utilidad de SFH, sin embargo, puede mejorarse mediante la personalización que proporciona una curva de crecimiento de SFH individual predicha sobre la base de variables fisiológicas de altura y peso maternos, paridad, pesos de nacimiento previos y etnia [39].

4.2.- Biometría por por Ecografia

El peso fetal estimado se evalúa fácilmente usando mediciones de ecografía bidimensional de CA (circunferencia abdominal) fetal, diámetro biparietal y longitudes de fémur. La fórmula C de Hadlock [95]  es ampliamente utilizada [40,41], aunque existen varias fórmulas que difieren en su precisión dependiendo de la presencia o ausencia de asimetría fetal, especialmente los fémures cortos [42]. Luego se compara PEF (peso estimado fetal)  con una curva de referencia, idealmente una curva de crecimiento fetal [43],  en oposición a una curva de peso de nacimiento poblacional no ajustada (que desproporcionadamente incluye fetos con RCIU  a edades gestacionales más bajas) o a una que se personaliza para determinantes fisiológicos del peso de nacimiento [44]. Un metanálisis, que comparó el uso de curvas de crecimiento personalizadas con curvas poblacionales para la predicción de outcomes o resultados adversos asociados con nacimiento PEG en 20 estudios observacionales, encontr?tasas similares para la predicci? de resultados adversos graves atribuibles a RCIU [45]. Interesantemente , un reciente análisis escocés basado en población, que incluye 979.912 embarazos, no demostró ninguna mejora en la predicción de la morbilidad relacionada con RCIU mediante la adopción de herramientas de personalización parcial [33]. Escocia es una población relativamente homogénea en comparación con los grandes centros urbanos de América del Norte, y la personalización puede ser más relevante en grandes ciudades multiculturales con altas tasas de inmigración [46], especialmente si no se utilizan curvas de crecimiento fetal para definir el crecimiento in útero.
Actualmente, se recomienda la adopción de una curva de crecimiento fetal derivada de Circunferencia Abdominal , como la desarrollada por Chitty et al. [43]. Una alternativa es utilizar las curvas de INTERGROWTH-21 de la Organización Mundial de la Salud [47]  publicadas recientemente . Sin embargo, en comparación con la personalización del peso al nacer, se concluyó que es necesaria la validación local de este estándar de población internacional antes de la implementación para garantizar una clasificación precisa de los neonatos con mayor riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal [48]. En el contexto de este debate, sabemos que la evaluación ecográfica universal del crecimiento fetal en tercer trimestre aumenta sustancialmente la detección del feto PEG en comparación con la ecografía selectiva (57% frente al 20% de detección de neonatos PEG, respectivamente) [30], pero el costo de tal programa y el riesgo para las mujeres de las pruebas falso positivas indican precaución contra la adopción generalizada. La disminución de la velocidad de crecimiento fetal tambien se puede utilizar para identificar fetos con RCIU verdaderos con mayor sensibilidad que un simple PEF < percentil 10, pero implica la necesidad de al menos dos exámenes de ecografía. En un estudio observacional prospectivo de 1.116 mujeres diagnosticadas con RCIU los embarazos que progresaron con trayectoria de crecimiento fetal patológico tuvieron un mayor riesgo de preeclampsia, Doppler UA anormales, edad gestacional más temprana al parto e ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales en comparación con fetos con trayectorias de crecimiento sostenido [49]. Por lo tanto, las mediciones seriadas de CA han refinado la precisión diagnóstica para predecir la morbilidad neonatal debida a RCIU.

4.3.- Ecografía  Doppler

4.3.1.- Arteria  Umbilical Si el desarrollo anormal de la anatomía vascular feto-placentaria causa  una disminución en el área de la superficie placentaria para el intercambio gaseoso materno fetal que excede del 30%,  ocurren manifestaciones clínicas a través del aumento de la pulsatilidad en las formas de onda del Doppler UA [50-52]. Cuando el PI UA (índice de pulsatilidad) es > percentil 95, los patrones de flujo de fin de diástole disminuídos o ausentes observados son altamente predictivos de insuficiencia vascular placentaria [53]. Estos cambios Doppler pueden preceder al deterioro fetal agudo hasta en siete días [54]. El Doppler UA es por lo tanto una prueba diagnóstica útil en el contexto de RCIU de inicio precoz detectado mediante biometría fetal, pero debido a su rareza en la población general, el Doppler UA no se recomienda como test de screening en embarazos de bajo riesgo [55]. Además, los embarazos con RCIU de inicio tardío técnicamente tienen Doppler UA normal [56], por lo tanto, proporciona una utilidad mínima de screening despues de las 34 semanas de gestación.

4.3.2.- Arteria Uterina El Doppler de arteria uterina (UtA) puede identificar la insuficiencia placentaria debido a la patología más frecuente, a saber,  mal perfusión vascular materna (MVM) de la placenta [24]. Por ejemplo, en un estudio de 65.819 embarazos únicos, UtA-PI en el decil más alto a las 20-24 semanas se encontró en 80% de mortinatos < 32 semanas de gestación con condiciones concurrentes asociadas con insuficiencia placentaria (preeclampsia, desprendimiento y / o PEG) ) [57]. En otro gran estudio de cohorte, la resistencia al Doppler UtA en el decil superior se asoció fuertemente con la muerte fetal "prevenible" posterior, a menudo asociada con un RCIU no diagnosticado [58]. Dado que hasta la fecha no hay estudios de screening que hayan probado alguna intervención, esta prueba de ecografía no se recomienda para uso de rutina en embarazos de bajo riesgo [55]. Cuando se realizó más tarde en el tercer trimestre, cuando los embarazos más severos con RCIU ya han tenido parto  , se descubrió que el Doppler UtA no tiene ningún papel adicional además de la detección de RCIU derivada de la CA [30]. UtA Doppler es por lo tanto más útil como prueba de diagnóstico en el escenario de de un RCIU de inicio temprano previamente identificado. Del mismo modo, los estudios Doppler fetales de las arterias cerebrales medias y el ductus venoso tienen utilidad pronóstica en el establecimiento de un RCIU de inicio temprano [56,59], pero tampoco se recomiendan para el screening generalizado de la salud fetal.

 

5.-  Nuevos enfoques para screening

 

5.1.-  Biomarcadores séricos maternos y modelos multiparamétricos

La existencia de biomarcadores séricos, obtenidos con el objetivo de screening del Sindrome de Down [60], ha generado mucho interés en su uso potencial para identificar embarazos con disfunción placentaria severa antes del desarrollo de complicaciones clínicas [57,61-63]. Varios grandes estudios de cohortes han combinado estos marcadores con los enfoques de vigilancia actualmente disponibles en cada trimestre en intento de desarrollar métodos de screening potenciales para predecir los casos de RCIU. En 2014, una cohorte reclutada prospectivamente de 4.970 mujeres evaluó un modelo de sreening multiparamétrico compuesto por factores de riesgo maternos, proteína plasmática - A asociada a embarazo materno, gonadotropina coriónica humana b,   presión arterial materna y Doppler UtA realizado en el primer trimestre y se reportó una sensibilidad del 73% para RCIU de inicio temprano, que se redujo al 32% para RCIU de aparición tardía (tasa de falsos positivos del 15%) [63]. Posteriormente, este grupo publicó una cohorte más grande de 9.150 mujeres en las que las características maternas, presión arterial, UtA-PI, PlGF y sFlt-1 en el primer trimestre aumentaron la sensibilidad de la detección de RCIU de inicio temprano a 86% y 66% para RCIU de inicio tardío (definido como peso al nacer < Percentil 3 o PEF ecográfico < percentil 10 más mediciones Doppler anormales (tasa de falsos positivos 10%)) [64]. La predicción global de RCIU (67%) fue significativamente mayor que para PEG (42%), lo que ilustra la importancia de hacer esta distinción diagnóstica [65].
En el segundo trimestre, el consorcio SCOPE examinó 5.606 embarazos y descubrió que la combinación de biomarcadores de 15 semanas, factores de riesgo clínicos y ecograficos a las 20 semanas solo tenía una detección moderada para todos los embarazos con PEG (área bajo la curva (AUC) : 0.69; Intervalo de confianza (IC) 95% :  0.66 - 0.73; valor predictivo positivo (VPP): 32%; valor predictivo negativo (VPN): 91%) y ésto mejoró levemente con el subconjunto de mujeres que tenían embarazos con PEG  hipertensivos ( AUC: 0.84; IC del 95%: 0.78 - 0.89; VPP : 20%; VPN : 98%) [66]. Una estrategia alternativa es realizar un screening universal mediante ecografía en el tercer trimestre, cuando es más probable que esté presente RCIU [30]. Utilizando un enfoque multiparamétrico en el tercer trimestre, Miranda et al. realizó un estudio prospectivo de cohortes de caso - control en 1.590 mujeres. Su modelo integrado incluyó factores de riesgo maternos, PEF , Doppler UtA , PlGF y estriol no conjugado, logrando una sensibilidad del 61% para PEG aumentando a 77% para RCIU [29]. Interesantemente, en mujeres con sospecha de preeclampsia entre las semanas 20 y 34 de gestación, se encontró que PlGF tenía la sensibilidad más alta de 93% (95% CI: 84 -98) y VPN de 90% (95% CI: 76 - 97) para RCIU  < 3 centil de 47 biomarcadores examinados [26]. Más recientemente, se ha demostrado que un factor de crecimiento placentario proangiogénico (PIGF) bajo (< percentil 5) predice RCIU con patología placentaria subyacente con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 75% [67]. Estos estudios enfatizan el potencial de solo un biomarcador robusto, a saber, PlGF, para superar la limitación inherente de un PEF ecográfico para reconocer un verdadero RCIU con alta sensibilidad. En este escenario, PlGF puede obviar la necesidad de ecografías seriadas para definir la velocidad de crecimiento fetal, al menos en la mayoría de los screenings de embarazo donde tanto peso estimado fetal (PEF) como PIGF son normales. Esta combinación tiene el potencial de lograr un nivel mucho más alto de precisión en el screening, de manera que cualquier intervención en mujeres con screening positivo supera con creces el daño potencial en mujeres que tienen pruebas falso positivas.

 

5.2.-  Acidos nucleicos, proteínas, vesículas y metabolitos

El testeo prenatal no invasivo (NIPT)  utiliza la ventaja de DNA fetal circulante (cfDNA) en plasma materno para screening de aneuploidías. De forma similar, el RNA placentario circulante (cpRNA) tambien puede detectarse en sangre, suero, plasma, orina y líquido amniótico tan pronto como en el primer trimestre [68 - 70]. La evidencia acumulada indica que el cpRNA sérico, los metabolitos urinarios, los metabolitos de sangre del cordón umbilical y los niveles de aminoácidos están alterados en las mujeres que desarrollan RCIU en comparación con aquellas que tienen parto de neonatos en rango normal de peso al nacer [68,71 - 73]. Los exosomas placentarios, que son vesículas extracelulares de señalización que se están investigando actualmente para otras condiciones de disfunción placentaria, como la preeclampsia [74,75], tambien pueden proporcionar una nueva visión de los mecanismos del RCIU mediado por la placenta. Las técnicas futuras para detección de analitos específicos tambien pueden incluir microarrays, secuenciación de próxima generación y reacción en cadena de la polimerasa digital, que pueden identificar análogos de ARN (ARN micro, circular y no codificante largo). Estos tipos de biomarcadores más sofisticados pueden tener el potencial de distinguir ciertos tipos de RCIU (es decir ; enfermedad fetal versus placentaria) pero dado que las contribuciones placentarias son mucho más comunes, es probable que tales biomarcadores superen al PlGF, que están emergiendo rápidamente como una herramienta efectiva de screening y diagnóstico en el contexto de RCIU .

 

6.-  Momento del parto

En el manejo de RCIU , se debe ponderar todo el contexto clínico, y especialmente la edad gestacional, para equilibrar los riesgos de prematuridad y los efectos potencialmente iatrogénicos del parto contra los de la muerte fetal intrauterina y los déficits del desarrollo neurológico a largo plazo. A pesar de la investigación en curso, el parto sigue siendo la única intervención efectiva para reducir la mortalidad perinatal. El estudio de Intervención de Restricción del Crecimiento evaluó el parto inmediato versus tardío en 548 mujeres que tenían compromiso fetal en un amplio rango de gestación (24 - 36 semanas) [76]. Este estudio multicéntrico no encontró diferencias en la mortalidad perinatal o discapacidad mayor a los dos años entre estos dos grupos.  La única diferencia ocurrió en los partos prematuros extremos < 31 semanas, donde 13% de los neonatos en el grupo de parto inmediato tenían discapacidad neurológica versus 5% para quienes el parto se retrasó [76]. Esta fue una publicación histórica, aunque su relevancia ha sido reemplazada en gran parte por los resultados de los estudios que se centraron por separado en dos amplias categorías de RCIU. En el RCIU de inicio temprano (entre 26 y < 32 semanas de gestación),  el Consorcio TRUFFLE demostró que Doppler del ductus venoso es la mejor herramienta de monitoreo para determinar el parto  [59].  En RCIU pretérmino  tardío (entre 34 y < 37 semanas de gestación), la inducción del trabajo de parto demostró una tasa de muerte fetal reducida en comparación con el tratamiento expectante (0.8 versus 3.1%)  pero interesantemente no hay ventajas para la inducción en embarazos con RCIU a término (37 a < 39 semanas de gestación) [77]. De manera similar, el estudio DIGITAT encontró que no hubo diferencias en los resultados adversos entre la inducción del trabajo de parto y el monitoreo expectante en casos de RCIU cercanos a término [78]. Una precaución con este estudio es que una población sustancial (> 40%) de las pacientes reclutadas no tenían evidencia postnatal de RCIU.  Actualmente, no existe un consenso internacional sobre el momento óptimo o el modo de parto a lo largo de la gestación en casos de RCIU debido a la falta de poder para outcomes perinatales importantes. Figueras y Gratacos [56] recomiendan un enfoque por etapas para los embarazos PEG y FGR  .

  1. Fetos PEG : si no hay evidencia objetiva de RCF estos fetos deben tener parto por inducción de trabajo de parto a las 40 semanas.

    RCIU etapa I  : los fetos RCIU que se presentan antes en la gestación con RCIU y / o insuficiencia placentaria leve (Doppler anormal de UA, UtA, arteria cerebral media o indices cerebro-placenario) deben monitorizarse semanalmente con inducción del parto si no ha habido parto a las 37 semanas.

    RCIU etapa II  : RCIU con insuficiencia placentaria severa determinada por UA sin velocidad final de diástole ;  estos embarazos se pueden monitorizar 2 veces a la semana con parto a las 34 semanas.

    RCIU etapa III :    casos de RCIU con deterioro avanzado determinado por UA velocidad final de diástole reverso o ductus venoso P I  > percentil 95; el embarazo generalmente se monitoriza cada 24 - 48 h, con parto por cesárea después de la administración de corticosteroides maternos y sulfato de magnesio a las 30 semanas de gestación.

  2. RCIU en etapa IV  :  RCIU grave que presentan desaceleraciones de Frecuencia cardíaca fetal  (FHR)  no provocadas requieren una evaluación ecográica exhaustiva inmediata para excluir causas fetales intrínsecas. Los fetos estructuralmente normales, en este contexto, típicamente muestran un flujo de onda a del ductus venoso reverso y tienen un grado de acidosis metabólica. Por lo tanto, deben ener parto inminentemente por cesárea en un establecimiento de nivel terciario [56], sin demora para administrar esteroides, si el trazado de la frecuencia cardíaca fetal es anormal [79].

7.- Terapias potenciales

La aspirina en dosis bajas ha sido ampliamente estudiada para la prevención de complicaciones relacionadas con la placenta, principalmente preeclampsia y RCIU. Las revisiones sistemáticas de los embarazos con RCIU indican un aumento en la mediana de peso al nacer de alrededor de 150 g con este tratamiento [80]; sin embargo, ésto es insuficiente para impactar la mortalidad perinatal o cualquier outcome compuesto de morbilidad grave. Para ser eficaz, la aspirina debe comenzar a las 16 semanas [81]; por lo tanto, una estrategia de screening debe basarse en factores de riesgo clásicos solos [28,82] o integrados como parte de un screening multiparamérico en el embarazo temprano durante una ventana que se produce antes del inicio de la enfermedad que permite la intervención terapéutica. El screening multiparamétrico ofrece una mayor sensibilidad para la preeclampsia, pero plantea desafíos logísticos para la implementación y costos adicionales significativos [83]. Más recientemente, la Fundación de Medicina Fetal del Reino Unido implementó el screening multiparamétrico en 26.941 mujeres y randomizó a 1.776 consideradas de alto riesgo de preeclampsia prematura,  demostrando una reducción sustancial de preeclampsia (OR: 0.38; IC del 95%: 0.2 - 0.74)  usando 150 mg de aspirina al día, pero este tratamiento no tuvo ningún efecto sobre la tasa de parto prematuro PEG (OR: 1.0, IC 95%: 0.42 - 2.46) [84]. Varios grupos de investigación están investigando compuestos adicionales que pueden aumentar el crecimiento fetal, además de la aspirina. Dos estudios grandes randomizados controlados recientes que se centraron en la heparina de bajo peso molecular (HBPM) han aclarado el rol de este fármaco. El estudio EPPI (Enoxaparina para prevención de Preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino en mujeres con antecedentes) realizado en Australia y Nueva Zelanda, randomizó 150 mujeres, consideradas en riesgo de preeclampsia y RCIU  a enoxaparina HBPM o no HBPM (97% de las participantes tambien tomaron aspirina). En este estudio no se encontraron diferencias en el resultado clínico [85]. Estos hallazgos fueron consistentes con el  estudio más grande (249 participantes) European Heparine Preeclampsia (HEPEPE) de diseño similar [86]. Sin embargo, un metanálisis reciente sugiere que los efectos pueden deberse al tipo diferente de HBPM utilizado, dado que la dalteparina pero no la enoxaparina reduce el riesgo de RCIU [87]. La expansión del volumen plasmático lograda con donantes de óxido nítrico y antihipertensivos tambien ha demostrado mejorar la hemodinamia materna y fetal, prolongar el embarazo (~ 17 días) y aumentar el peso al nacer en casos de RCIU con trastornos hipertensivos [88]. Sin embargo, este enfoque de tratamiento debe ser probado en un estudio clínico randomizado más grande antes de la incorporación a la práctica. El Consorcio internacional de estudios de terapia con Sildenafil en el RCIU de mal pronostico (STRIDER)  ha comenzado varios estudios para investigar si el tratamiento materno con sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa-5) puede mejorar el flujo uteroplacental para ofrecer mejores resultados perinatales en embarazos con RCIU establecidos [ 89]. Estos resultados del ensayo UK STRIDER fueron recientemente reportados en forma de resumen por Alfirevic et al. en el 14avo Congreso Mundial de Medicina Fetal y no mostró ningún efecto de este fármaco sobre el crecimiento fetal [90]. Los datos en modelos de ovejas de RCIU han demostrado que la administración del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de adenovirus aumenta la vasodilatación de UtA, el flujo sanguíneo y el crecimiento fetal [91]. Como tal, el ensayo EVERREST multicéntrico está actualmente examinando la progresión de outcomes en fetos con RCIU extremo (< 3er percentil y peso < 600 g)  que se presenta entre las semanas 20 y 27 de gestación [92]. Después de la caracterización de su cohorte, el objetivo de su estudio es realizar un estudio clínico piloto randomizado que pruebe la terapia genética VEGF materna en embarazos con RCIU precoces severos [93]. Por último, la suplementación con ácido fólico antes y despué de la concepción también puede jugar un rol protector en embarazos con PEG; sin embargo, en la mayoría de los entornos ricos en recursos, las mujeres raramente son deficientes de folato [94].

 

8.- Conclusiones

La identificación de niños PEG es un marcador sustituto incompleto e impreciso de RCIU.  Los estudios de investigación que incluyen el rigor de distinguir RCIU de PEG  están siendo recompensados con datos más estrictos (mayor sensibilidad en los estudios de screening) que, a su vez, pueden conducir a mejores resultados clínicos generales después de intervenciones específicas. La sensibilidad para RCIU se mejorará si se puede encontrar un enfoque costo- efectivo para medir la velocidad de crecimiento fetal, en comparación con PEF porque un amplio grupo de fetos bajo el percentil < 25 tiene un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con RCIU. En este contexto, el análisis del factor de crecimiento angiogénico sérico materno en una ecografía inicial de PEF , especialmente el PlGF, es muy prometedor como sustituto de las ecografias de PEF con intervalos. Por lo tanto, es muy probable que futuros estudios de intervención a gran escala combinen la ecografia y el PlGF para determinar la precisión del screening antes de implementar una intervención en mujeres con screening positivo.

 

Puntos prácticos y direcciones de la  Investigación

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