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Noviembre 2005

Efectividad de la terapia con leuprolide acetato de dep�sito cada tres meses en pubertad precoz central

M Ver�nica Mericq G¹, Ronald Youlton R¹, M Eugenia Willshaw Z².

¹Departamento de Pediatr�a, Unidad de Endocrinolog�a, Cl�nica Las Condes y ²Departamento de Pediatr�a, Hospital Militar de Santiago, Santiago, Chile.

Rev. m�d. Chile v.134 n.7 Santiago jul. 2006, 821 - 826

En el �mbito mundial, existe evidencia sobre una tendencia secular al adelanto de la edad de la pubertad, particularmente en el sexo femenino. En Chile existe informaci�n desde hace poco m�s de cien a�os, como tambi�n estudios recientes¹. Esta observaci�n ha llevado a la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society a descender los l�mites de edad en que se considera normal la iniciaci�n de la pubertad en Estados Unidos de Norteam�rica (EE.UU)². Sin embargo, el consenso de un grupo de expertos en nuestro pa�s, ha sugerido, por el momento, mantener el criterio de diagn�stico de pubertad precoz como aquella que se inicia antes de los ocho a�os en ni�as y nueve a�os en varones. Esta decisi�n se ha tomado considerando que, al menos, la edad de menarquia ha sido estable en los �ltimos 30 a�os y en varones no se demostr� un adelanto en la edad de inicio puberal³. Las consecuencias de un desarrollo puberal anticipado son la p�rdida de cent�metros de estatura final por fusi�n temprana de los cart�lagos de crecimiento y la eventual presentaci�n de problemas emocionales y psicol�gicos.

Actualmente existe consenso sobre la utilizaci�n de an�logos agonistas superactivos del factor liberador hipotal�mico de gonadotrofinas (aLHRH), en los casos de pubertad precoz central. Las base fisiol�gica del tratamiento deriva de las observaciones de Knobil, que demostraron que la estimulaci�n puls�til de la hip�fisis con LHRH estimula la secreci�n de gonadotrofinas y que la estimulaci�n continua la inhibe⁴.

Los aLHRH que se utilizan tienen una mayor afinidad por el receptor de LHRH de los gonadotrofos y una mayor resistencia a su degradaci�n enzim�tica⁵. Los objetivos de la terapia con aLHRH, en la pubertad precoz central, son la detenci�n o regresi�n de los caracteres sexuales secundarios, inhibici�n de los ciclos menstruales, restaurar el comportamiento apropiado a la edad cronol�gica, restaurar el patr�n de crecimiento y mejorar el pron�stico de estatura. Todos estos objetivos son razonablemente alcanzables con la terapia de aLHRH^6,7.

Los primeros aLHRH sintetizados se suministraban diariamente por v�a subcut�nea o por v�a intranasal. Posteriormente, aparecieron preparados farmac�uticos de dep�sito, con una duraci�n de actividad promedio de cuatro semanas. Recientemente han aparecido formulaciones de mayor duraci�n, que permiten administrar el medicamento en forma m�s alejada. Esta caracter�stica representa claramente una ventaja comparativa en t�rminos de adherencia y, a veces, de costo para los pacientes.  En la actualidad, existe un �nico reporte sobre el uso de an�logo de LHRH cada 90 d�as en pubertad precoz central y su efectividad en la inhibici�n de las gonadotrofinas durante un per�odo de 6 meses⁸.

El objetivo de este trabajo fue evaluar la eficacia de un preparado de aLHRH acetato de leuprolide (Lupron^� 11,25 mg) im, cada tres meses, administrado durante un periodo de 18 meses, en la supresi�n de la activaci�n gonadotr�fica, signos cl�nicos de pubertad precoz y maduraci�n �sea.

PACIENTES Y M�TODOS

Once pacientes con pubertad precoz central idiop�tica, de acuerdo a los criterios auxol�gicos actualmente vigentes en nuestro pa�s, fueron invitados a participar en el estudio. Estos pacientes fueron reclutados en el Departamento de Pediatr�a de Cl�nica Las Condes y en el Servicio de Endocrinolog�a Infantil del Hospital Militar de Santiago. Se consideraron requisitos de inclusi�n la ausencia de tratamiento previo y cl�nicamente, el desarrollo mamario Tanner ll o mayor en ni�as y un volumen testicular de 4 cc o m�s en varones. En forma adicional, deb�an poseer una edad �sea mayor que la edad cronol�gica (>1 DS para la edad cronol�gica), una respuesta de LH al est�mulo de LHRH igual o superior a 5,0 UI/L⁹ y una concentraci�n plasm�tica de testosterona superior a 1,7 nmol/L en varones. En todas las ni�as se consider�, como criterio de ingreso, un volumen ov�rico superior a 1,5 cc, sumados a longitud uterina superior a 36 mm por ecograf�a realizada por el mismo ecografista infantil (KM). Al momento del diagn�stico se realiz� a todos los pacientes una tomograf�a axial computada (TAC), con contraste de cerebro y con foco hipot�lamo e hip�fisis, con el objeto de descartar lesiones de esa zona, que secundariamente produjeran pubertad precoz.

El protocolo de estudio fue aprobado por los Comit�s de �tica de ambas instituciones y, previo al inicio de la terapia, los padres firmaron un consentimiento informado.

Una vez ingresados se indic� el aLHRH acetato de leuprolide, en la formulaci�n de 11,25 mg, que se inyect� v�a im cada tres meses. Este producto fue gentilmente donado por Abbott Laboratorios de Chile. Los pacientes asistieron a control cl�nico cada 3 meses, donde se realiz� un examen f�sico completo con determinaci�n de estatura, peso, �ndice de masa corporal (IMC), proporciones corporales y estadio de desarrollo puberal seg�n Tanner¹⁰.  En forma adicional, se realiz� una prueba de LHRH nativo (100 �g/m²) en que se determinaron los niveles plasm�ticos de LH y FSH a los 0, 30 y 60 min. En cada control se realizaron, adem�s, ex�menes de orina completa, perfil bioqu�mico y hemograma.

Se consider� que la frenaci�n de gonadotrofinas fue adecuada cuando la concentraci�n m�xima de LH, post est�mulo, alcanz� un valor inferior a inferior a 3,0 UI/L, la de testosterona menor a 1 nmol/L (varones) y la de estradiol fue inferior a 73 pmol/L (mujeres)⁹. La duraci�n del estudio fue de 18 meses (6 inyecciones).

Cada 6 meses se determin� la edad �sea en todos los pacientes mediante radiograf�a de la mano, utilizando el m�todo de Greulich y Pyle (informe, KM, Cl�nica Las Condes). Al mismo tiempo, se realiz� control ecogr�fico en cada una de las ni�as participantes. La ecograf�a ginecol�gica fue realizada siempre por el mismo radi�logo (KM, Cl�nica Las Condes), utilizando un equipo ATL HDI 5000 Phillips.

Al inicio y en el control final de los 18 meses se realiz� una densitometr�a �sea de columna lumbar, utilizando un densit�metro marca Lunar modelo DPX alpha. El informe entrega los datos como contenido mineral �seo y porcentaje de adecuaci�n para la densidad mineral areal, ambos en columna lumbar.

Se consideraron criterios de suspensi�n lograr una predicci�n estatural cercana (� 1 desviaci�n est�ndar) al pron�stico familiar y evitar la progresi�n del desarrollo de caracteres sexuales antes de lo considerado normal, para evitar los problemas conductuales y sicol�gicos que se pueden observar en estas condiciones. En forma adicional tambi�n se consider� criterio de exclusi�n el presentar reacciones adversas locales en el sitio de la administraci�n del an�logo o en los ex�menes de laboratorio general.

Determinaciones hormonales. Todas las mediciones de LH, FSH, testosterona y estradiol fueron realizadas por electroquimioluminiscencia (ECLIA) en el Laboratorio de Hormonas de Cl�nica Las Condes. Estas determinaciones tienen un coeficiente de variaci�n intraensayo entre 4 y 6% e interensayo entre 10 y 12%. La sensibilidad del m�todo para LH fue de 0,1 UI/L, para FSH de 0,1 UI/l, para testosterona de 0,069 nmol/L y para estradiol de 18 pmol/L con esta metodolog�a.

Estad�stica. Los resultados se muestran como promedio � desviaci�n est�ndar (DE). El an�lisis estad�stico se realiz� con el programa SPSS 10.0 para Windows. Utilizando una t de student cuando los datos se distribuyeron en forma normal y test de Wilcoxon cuando su distribuci�n fue no param�trica.

RESULTADOS

Ingresaron al estudio 11 pacientes (10 mujeres, 1 var�n) con una edad cronol�gica promedio de 7,5�1,8 a�os y edad �sea promedio de 9,7�1,8 a�os.

En las 10 ni�as, el tratamiento se inici� antes de los 9 a�os de edad. En el var�n se inici� a los 11 a�os. El lapso de tiempo promedio transcurrido entre los primeros s�ntomas y el inicio de la terapia fue 1,5�0,5 a�os.

El desarrollo mamario en las ni�as estaba en estadios 2 a 3 de Tanner. El �nico paciente de sexo masculino presentaba un volumen testicular de 15 cc bilateral.

En la Tabla 1 se detallan los par�metros cl�nicos (edad cronol�gica, g�nero, estatura inicial y final en desviaciones est�ndar, peso [kg], IMC [percentiles para edad y sexo], velocidad de crecimiento) para cada uno de los pacientes ingresados al estudio, al ingreso (I) y al final (F) de 18 meses de terapia con aLHRH.

En el primer control cl�nico, a los tres meses de inyectada la primera dosis de acetato de leuprolide, se observ� regresi�n de los caracteres secundarios en todos los pacientes, con excepci�n del vello genital. Las gl�ndulas mamarias redujeron su consistencia y su di�metro en algunos casos hasta l�mites no precisables (al ingreso 7,7�8,2 cm versus 4,9�3,7 cm, p <0,05), como tambi�n el aspecto de la mucosa vaginal volvi� a caracter�sticas infantiles. Esto �ltimo no pudo ser cuantificado, pues no se hizo estudio y seguimiento de la citolog�a vaginal. As� mismo, el volumen testicular del var�n se redujo de 15 a 12 cc a los seis meses de tratamiento.

La supresi�n gonadotr�fica se demostr� a trav�s de la concentraci�n m�xima de LH al est�mulo de LHRH en el control del sexto mes que se encontr� en niveles prepuberales en todos (LH 2,05�1,1 UI/L), excepto una paciente, en que este hecho ocurri� en el control siguiente. Tanto las concentraciones de estradiol en las ni�as como la de testosterona en el var�n disminuyeron respecto de los valores basales (estradiol basal 73,9�48,3 pmol/L versus 44�15 a los 3 meses y 47,7�33 a los 18 meses y testosterona 8 nmol/l versus 0,5 nmol/L a los 3 meses y 0,2 nmol/L a los 18 meses).

Los genitales internos tambi�n mostraron una regresi�n r�pida. Al sexto mes el volumen ov�rico inicial de 2,3�0,8 cc, se redujo a 1,9�0,7 cc, diferencia que no alcanz� a ser significativa estad�sticamente. La longitud uterina, sin embargo, se redujo de 4,3�1,0 a 3,9�0,9 cm (p <0,05).

En el seguimiento a m�s largo plazo un par�metro importante de evaluar es la velocidad de maduraci�n �sea. La edad �sea, inicialmente avanzada, mostr� una desaceleraci�n al final del per�odo de estudio. Esto se demuestra a trav�s del delta de edad �sea - edad cronol�gica (EO-EC) que se redujo de 2,2�1,1 a 1,7�1,0 a�os al final del per�odo de 18 meses de terapia (p <0,01) lo que mejor� el pron�stico de estatura inicial. Sin embargo, este �ltimo par�metro es de poca utilidad con una terapia de 18 meses por lo que estos datos no se muestran.

En el aspecto antropom�trico, la estatura promedio inicial expresada en desviaciones est�ndar (DE) para la edad y sexo en los 11 pacientes fue de 0,9�1,4 DS. Al cabo de los 18 meses de tratamiento este puntaje cambi� a 1,1�1,2 DS lo que no es una diferencia significativa. As� tambi�n, el �ndice de masa corporal inicial (IMC) promedio estaba en el percentil 75�25 y al final del tratamiento estaba en el percentil 82,3�15,5 (p=NS). La informaci�n sobre los par�metros de laboratorio al ingreso y a los 18 meses de tratamiento con aLHRH se resumen en la Tabla 2.

En algunas ni�as, despu�s de la primera inyecci�n hubo un peque�o efecto estimulatorio inicial, pero ninguna present� sangrado vaginal. Ning�n paciente present� reacciones locales en el sitio de la inyecci�n ni se observaron efectos adversos durante el curso del tratamiento atribuibles a �ste.

Los pacientes mostraron buena adherencia al tratamiento. S�lo una ni�a no concurri� al �ltimo control por cambio de residencia a un lugar alejado de Santiago.

Al momento de redactar esta comunicaci�n, 10 pacientes acuden a control regular. Dos contin�an el uso del an�logo (pacientes n� 5 y 10), un paciente complet� 3 a�os de terapia y tres completaron 2 a�os de terapia. En los 8 pacientes que ya suspendieron el aLHRH se ha documentado la reactivaci�n del eje gonadotropo.

En el paciente var�n, esto se ha documentado con testosteronas matinales (�ltimo valor, 15,6 nmol/L) y aumento de volumen testicular a 25 cc al a�o posterior a suspensi�n del an�logo. En las ni�as (n=7) que han suspendido el an�logo, la menarquia ha ocurrido en 3 de 7 de ellas y este evento ocurri� en un lapso entre 6 y 18 meses post suspensi�n del aLHRH. En las ni�as restantes se ha observado un aumento progresivo del estadio de Tanner mamario as� como cambios estrog�nicos en la mucosa genital.

DISCUSI�N

En esta experiencia se demuestra que el uso de acetato de leuprolide de dep�sito, en dosis de 11,25 mg, inyectado intramuscular cada tres meses es efectivo en el tratamiento de la pubertad precoz central.

Cl�nicamente todos los pacientes mostraron regresi�n de sus signos de pubertad, lo que se acompa�� de una ca�da en la velocidad de crecimiento a niveles prepuberales y de una leve elevaci�n del IMC.

Las gonadotrofinas hipofisiarias fueron efectivamente frenadas en 85,6�6,9% de los valores a los tres meses de tratamiento y en 87,7�5,1% a los 18 meses. Paralelamente, tanto los niveles de estradiol, en las mujeres, como testosterona, en el var�n, cayeron a niveles prepuberales durante el curso del estudio. Es importante destacar que las fluctuaciones de los niveles diarios de estradiol hacen que este examen sea poco confiable como par�metro de control de frenaci�n de la actividad del eje gonadotropo-gonadal, por lo que es �til acompa�ar la evaluaci�n de otros �ndices como el test de LHRH nativo y la ecograf�a p�lvica. En los varones, sin embargo, los niveles de testosterona son muy �tiles, como lo demostr� nuestro �nico caso de sexo masculino, cuya concentraci�n plasm�tica de testosterona inicial de 8,0 nmol/L se mantuvo baj� 0,2 nmol/L durante el tratamiento. En el estudio de Carel⁸, donde se utilizaron dosis similares a las nuestras, se observ� una pobre supresi�n de los niveles de testosterona al primer mes, posterior a la primera dosis de aLHRH. El descenso se hizo evidente al tercer mes y durante el seguimiento. Esta informaci�n contrasta con lo reportado en adultos con c�ncer de pr�stata tratados con 11,25 mg im, cada tres meses, en que se ha comunicado que las concentraciones de testosterona ya est�n adecuadamente suprimidas a las cuatro semanas de terapia^11,12.

En concordancia con la frenaci�n de gonadotrofinas y de esteroides sexuales, se demostr� disminuci�n del volumen ov�rico y de la longitud del �tero, medidas ecogr�ficamente. El volumen testicular de nuestro paciente de sexo masculino tambi�n se redujo.

Todo lo anterior se correlaciona bien con la desaceleraci�n de la velocidad de maduraci�n esquel�tica, que se confirm� en todos los pacientes. En s�lo 18 meses de observaci�n esta desaceleraci�n fue significativa; en un periodo m�s prolongado �sta probablemente ser�a mayor, lo cual hace que el c�lculo de proyecci�n de estatura final no s�lo interrumpa su deterioro sino que mejore, al menos parcialmente.

La densidad mineral �sea tampoco se vio afectada por el tratamiento, hecho que ha sido comunicado en otras publicaciones¹³. Sin embargo, este es un aspecto que en terapias m�s prolongadas podr�a alterarse y en las cuales incluso se ha sugerido la utilizaci�n de calcio suplementario¹⁴.

Estos datos nos sugieren que la dosis utilizada en este estudio fue adecuada para nuestros prop�sitos. Existe controversia en la literatura respecto de cu�l ser�a la m�s apropiada para las formulaciones de aLHRH de 3,75 mg para uso mensual. Publicaciones europeas se�alan que 120 �g/kg de peso cada cuatro semanas, es decir 3,75 mg mensuales ser�an, en general, suficientes para suprimir las gonadotrofinas en ni�os con menos de 30 kg de peso y pubertad precoz central⁸. Esta cantidad contrasta con las recomendaciones norteamericanas de 300 �g/kg cada cuatro semanas^15-17 y en el otro extremo las dosis que en Jap�n se utilizan. En este �ltimo pa�s, Tanaka ha demostrado que la dosis m�nima efectiva es de 30 �g/kg¹⁸.

Las reacciones locales despu�s de inyectar aLHRH (dolor prolongado, formaci�n de granulomas o de un absceso est�ril) ocurren en 3 a 13% de los pacientes. En ninguno de los pacientes participantes en este estudio observamos tales situaciones, como tampoco presentaron otros efectos adversos ni modificaciones en el hemograma, perfil bioqu�mico o en el examen de orina, lo que permiti� una buena adherencia hasta completar el estudio.

En conclusi�n, el uso de acetato de leuprolide 11,25 mg inyectado cada tres meses ha demostrado ser efectivo y seguro para la disminuci�n de los signos cl�nicos, frenaci�n de gonadotrofinas y avance de la maduraci�n �sea en ni�os con pubertad precoz central. El hecho de disponer de un preparado de liberaci�n lenta que permita ser utilizado cada tres meses favorece la adherencia a una terapia que es prolongada.

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Correspondencia a: Dra. M. Ver�nica Mericq G. Departamento de Pediatr�a, Cl�nica Las Condes. Lo Fontecilla 441, Las Condes, Santiago. Fax: 2-4247240. E-mail vmericq@med.uchile.cl