Malformaciones vasculares linf�ticas

Febrero 2012


 

 

Correspondencia

 

Sildenafil for Severe Lymphatic Malformations

 

Glenda L. Swetman, M.D. Stanford University School of Medicine Stanford, CA

David   R. Berk,  M.D.   Washington University School of Medicine St. Louis, MO

 

N Engl J Med 2012; 366:384-386  January 26, 2012

 

Traducci�n libre   Dr Gerardo Flores Henr�quez    Pediatra Neonat�logo   Puerto Montt - Chile

 

 

Se�or  Editor :

 

Las malformaciones linf�ticas son anomal�as vasculares cong�nitas poco frecuentes que pueden causar complicaciones incluyendo la obstrucci�n de �rganos vitales y su funci�n, infecciones recurrentes y desfiguraci�nt.1 Los procediendos terap�uticos actuales son s�lo parcialmente exitosos y las malformaciones linf�ticas a menudo recurren.

Los autores reportan marcada regresi�n de malformaciones linf�ticas en 3 ni�os despu�s del tratamiento con sildenafil oral.

Una ni�a de 10 semanas de edad presenta una placa nodular cong�nita, no puls�til, viol�cea que causa un masivo agrandamiento del t�rax y brazo derecho. Una MRI (resonancia magn�tica) revel� una malformaci�n venolinf�tica microqu�stica con extensi�n intrator�cica (Fig. 1-A). A los 5 meses, desarroll� insuficiencia card�aca congestiva. Un ecocardiograma mostr� hipertensi�n pulmonar sin anomal�as cong�nitas. A pesar de mejor�a inicial despu�s del tratamiento con medidas conservadoras, la condici�n cardiorrespiratoria del paciente empeor�. A los 9 meses, el cateterismo card�aco confirm� la presencia de hipertensi�n pulmonar idiop�tica y se inici� tratamiento con sildenafil. La malformaci�n fue disminuyendo gradualmente y 4 meses m�s tarde se observa una placa delgada, azul y tejido redundante.

Una resonancia magn�tica posterior del coraz�n confirm� la presencia de s�lo una m�nima malformaci�n linf�tica residual (Fig. 1B).

 


 

 

 

Figura 1 A-B.  Resonancia magn�tica de t�rax, realizada con medio de contraste, antes y despu�s del tratamiento del paciente �ndice con Sildenafil. La MRI de t�rax obtenida antes de que el paciente �ndice recibiera sildenafilo muestra una malformaci�n de bajo flujo  (Figura 1-A). Esta secci�n transversal muestra compromiso del subcut�neo de pared tor�cica (flechas blancas), adem�s de compromiso pleural, paravertebral, mediast�nicos y paraa�rtico (flechas negras), sin extensi�n en hueso. Despu�s de la terapia con sildenafil, la malformaci�n est� casi completamente resuelta (Figura 1-B).  El uso de medio de contraste pone de relieve el coraz�n, mostrando crecimiento del ventr�culo derecho (flecha discontinua), aorta y vasos pulmonares, pero la malformaci�n es dif�cil de discernir.

 

 

Sobre la base de esta observaci�n, un estudio piloto fue aprobado por el Comit� de Revisi�n Institucional de la Universidad de Stanford. Dos ni�os con malformaciones linf�ticas discapacitantes recibieron sildenafilo durante 12 semanas.


En el paciente 1, un ni�o de 12 meses de edad, la malformaci�n linf�tica compromet�a el p�rpado superior y la �rbita y obstru�a el campo visual. Aunque se observ� mejor�a de la apertura ocular despu�s de 3 semanas, se realiz� cirug�a reductora debido a preocupaciones sobre ambliop�a. Al final del estudio, la capacidad del ni�o para abrir el ojo afectado hab�a incrementado en un 25%. Ocurri� recurrencia del crecimiento del tejido despu�s de que el sildenafil se suspendi�.

 

El paciente 2, una ni�a de 15 meses de edad, ten�a tres grandes malformaciones linf�ticas y se hab�a realizado escleroterapia con mejor�a parcial (Fig. 1C y 1D).

 

 

 

Figura 1 C-D.  Fotograf�as del paciente 2 antes y despu�s del tratamiento. El paciente 2 se ve a las 9 semanas de edad, antes de cualquier intervenci�n (Figura 1-C) y a los 14 meses de edad, despu�s de cinco sesiones de escleroterapia (Figura 1 - D). A pesar de que las malformaciones disminuyeron con la escleroterapia, la malformaci�n en la parte posterior se mantuvo tensa y se extendi� por encima del hombro para comprometer la clav�cula anterior.

 

 

Despu�s de la administraci�n de un curso de 12 semanas de sildenafil, las malformaciones se hab�an reducido en un 75%, observ�ndose desinflada la malformaci�n en la espalda, dejando la piel fl�cida (Figura 1 - E).  El sildenafil fue discontinuado y se observ� leve agrandamiento 4 semanas m�s tarde (Figura 1 - F).

 

 

Figura 1 E- F. Despu�s de un curso de 12 semanas de sildenafil por v�a oral (dosis target : 1,0 mg por kilogramo de peso corporal, tres veces al d�a), la malformaci�n linf�tica lleg� a ser blanda y m�s plana (Figura 1 - E).  Leve reagrandamiento de las malformaciones se pod�a ver 4 semanas despu�s de que sildenafilo se suspendi� (Figura 1 - F).

 

 

Ninguno de los ni�os tuvo efectos adversos significativos debidos al tratamiento. Las dos familias decidieron continuar la administraci�n de sildenafilo despu�s de la finalizaci�n del estudio.

El sildenafil inhibe selectivamente la fosfodiesterasa-5, evitando la degradaci�n del guanosinmonofosfato c�clico (GMP).2 La inhibici�n de la fosfodiesterasa-5 disminuye la contractilidad del m�sculo liso vascular, produciendo vasodilataci�n. El f�rmaco ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensi�n pulmonar en adultos, se usa off-label en ni�os con hipertensi�n pulmonar y parece ser seguro y efectivo.3
Se hipotetiza que las malformaciones linf�ticas se desarrollan a partir de sacos linf�ticos primitivos originados del mes�nquima redes endoteliales embriol�gicas. La contracci�n de revestimientos musculares engrosados puede aumentar la presi�n intramural y causar dilataci�n qu�stica.4  

Una posible explicaci�n para el efecto terap�utico svisto en esta serie de casos es la relajaci�n del m�sculo liso seguida por descompresi�n qu�stica. Alternativamente, la relajaci�n puede permitir que los espacios linf�ticos secundarios se abran el sildenafil puede normalizar la disfunci�n endotelial linf�tica.5

Las observaciones descritas sugieren que el sildenafil representa un tratamiento estimulante, adecuado para las malformaciones linf�ticas, usado como monoterapia o con otros tratamientos. Un ensayo doble ciego, placebo controlado est� en marcha.

 

Referencias

  1. Blei F. Congenital lymphatic malformations. Ann N Y Acad Sci 2008;1131:185-94.

  2. Lin CS, Lin G, Xin ZC, Lue TF. Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5. Curr Pharm Des 2006;12: 3439-57.

  3. Karatza AA, Bush A, Magee AG. Safety and efficacy of sildenafil therapy in children with pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005;100:267-73.

  4. Whimster IW. The pathology of lymphangioma circumscriptum. Br J Dermatol 1976;94:473-86.

  5. Muthuchamy M, Zawieja D. Molecular regulation of lymphatic contractility. Ann N Y Acad Sci 2008;1131:89-99.