Budesonida /Surfactante para prevenir Displasia broncopulmonar

Enero 2016

Administración intratraqueal de  Budesonide/Surfactante  para prevenir Displasia Broncopulmonar

Tsu F. Yeh               Department of Pediatrics, National Taiwan University Hospital, National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine     Enero 2016

Traducción libre                  Dr Mauricio Marín                  Pediatra    Puerto Montt    Chile

La displasia broncopulmonar (DBP) es la complicación pulmonar más importante después de ventilación mecánica en prematuros. Varias estrategias que incluyen el uso de vitamina A y cafeína se ha reportado que son beneficiosas para DBP ^(1-3). Sin embargo, no hay una terapia definitiva que pueda eliminar esta complicación.
Aunque el mecanismo no está completamente claro, se cree que la inflamación pulmonar juega un rol central en la patogénesis. La dexametasona es una de las terapias más efectivas para prevenir ó tratar la DBP. Sin embargo, el tratamiento con dexametasona sistémica no se recomienda en general debido a efectos adversos a largo plazo ^{(4, 5)}. La administración inhalada de glucocorticoides a prematuros es técnicamente difícil y sus efectos son limitados ^(6-8). Por lo tanto, es importante encontrar un tratamiento que reduzca los efectos adversos sistémicos de los glucocorticoides mientras que al mismo tiempo mantenga los efectos antiinflamatorios locales en el pulmón.

La budesonida es un glucocorticoide con fuertes efectos antiinflamatorios locales. Un estudio piloto mostró que la instilación intratraqueal de budesonida, usando surfactante como vehículo, mejoró significativamente el status pulmonar ⁽⁹⁾.  Por tanto, se realizó un estudio multicéntrico, randomizado para determinar si la administración intratraqueal precoz de budesonida / surfactante puede disminuir la incidencia de displasia broncopulmonar o muerte. Algunos de los resultados de estos estudios han sido reportados previamente en forma de resúmenes (abstracts) y una presentación de plataforma en la reunión de las Sociedades Académicas de Pediatría (4 - 7 mayo 2013, Washington, DC) y en un congreso de la Academia Europea de Sociedades de Pediatría ( 17-21 oct 2014, Barcelona, ​​España) ^{(10, 11)}.

Métodos

Población en estudio

Entre 01 de abril 2009 y 1 de marzo de 2013, todos los recién nacidos con dificultad respiratoria poco después del nacimiento fueron evaluados para elegibilidad para el estudio en tres centros terciarios: John H. Stroger, Jr. Hospital of Cook County (JSH, Chicago, IL), National Taiwan University Hospital (NTUH, Taipei, Taiwan) y China Medical University Hospital (CMUH, Taichung, Taiwan).

Los criterios de inclusión fueron determinados dentro de 4 horas después del nacimiento e  incluyen :

• Peso al nacer inferior a 1500 g

• Evidencia radiográfica de Enfermedad po déficit de surfactante grave (EDS) (grados III-IV) ⁽¹²⁾

• Ventilación mecánica

• FiO2 de al menos 0,5

• Ausencia de anomalías congénitas graves ó malformación cardiopulmonar incompatible con la vida.

Estos RN fueron considerados con alto riesgo de desarrollar DBP. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica de cada institución participante.  Se obtuvo un consentimiendo informado verbal de la madre  antes del parto y luego escrito dentro de 4 horas posterior al parto cuando los criterios de inclusión fueron determinados. 
 

Instilación Intratraqueal de Budesonida/Surfactante

Los RN fueron randomizados en un grupo de intervención ó en un grupo control, basados en una lista de  asignación realizada por un estadístico. Una randomización oculta fue generada por una computadora con bloques permutados en tamaños aleatorios de dos, cuatro, seis y ocho para mantener el equilibrio. Una lista de las asignaciones de los pacientes se le dió a cada hospital participante, con la mitad de los RN asignados al grupo de intervención y la otra mitad al grupo control en cada hospital.

Cuando la primera dosis fuera a ser indicada, el investigador principal en el hospital participante abriría la lista de asignaciones y prepararía la jeringa apropiada. El grupo control recibió sólo surfactante (Survanta, 100 mg ó 4 ml/kg, Abbott Laboratories) y el grupo intervención recibió surfactante (100 mg or 4 ml/kg) y budesonida (Pulmicort , suspensión para nebulización , Aztra Zeneca)  0,25 mg ó 1 ml/kg.

Esta dosis proporciona una concentración de surfactante a budesonida mayor de 50:1; esta mezcla fue evaluada en un estudio in vitro usando un medidor de surfactante (surfactómetro) y un cromatógrafo líquido de alto - rendimiento y  demostró que no altera las propiedades biofísicas y químicas del surfactante.

Excepto por una diferencia en volumen, la solución en cada jeringa fué clara e indistinguible. La jeringa fue cubierta con una cinta adhesiva que impedía identificar el volumen de la solución. Los principales investigadores eran directores de división ó un consultor de experiencia; ellos supervisaron y raramente tuvieron directa responsabilidad en el tratamiento del paciente en la unidad de cuidados intensivos neonatal (UCIN).

Antes de la instilación intratraqueal, la jeringa fue suavemente agitada y el surfactante ó la mezcla surfactante/budesonida fue administrado de manera similar a la terapia de surfactante de rutina. Administraciones repetidas de surfactante/budesonida ó surfactante solo fueron dadas cada 8 horas a RN en el grupo de intervención ó grupo control hasta que requirieron una FiO2 < 0.3,  fueron extubados ó recibieron un máximo de 6 dosis.
 

Cuidado Respiratorio

Durante el estudio, solo el investigador principal estaba en conocimiento de los contenidos de las jeringas. El médico tratante de UCIN, los médicos  y matronas del Servicio de Neonatología que estaban a cargo diariamente del cuidado neonatal estaban ciegos a la asignación del estudio. Una guía general para el manejo de EDS y administración de volumen fue seguida como se describe previamente.⁹   Para los neonatos que presentaron dificultad respiratoria poco después del nacimiento, se inició un intento de CPAP nasal en sala de partos y los RN con severa retracción ó pobre esfuerzo respiratorio fueron intubados. El objetivo de la terapia de ventilación en UCIN fue mantener una saturación de O2  90-95%, pCO2 no mayor de 50 mmHg y pH no menor de 7,2.   Los RN que no respondieron adecuadamente a CPAP (FiO2 ≥ 0,6 y saturación de O2 < 85%) fueron intubados. La guía de manejo respiratorio se enfocó en las indicaciones para uso de O2 por halo, cánula nasal, CPAP, ventilación mandatoria intermitente (VMI) ó ventilación de alta frecuencia oscilatoria  (VAFO) y en el weaning ó destete de ventilación mecánica. A los RN que no pudieron tolerar aire ambiental u oxígenoterapia a través de halo se les indicó una cánula nasal ó CPAP según necesidad. Durante el estudio, los autores definieron "oxígenoterapia asistida"  como requerimiento de cualquiera de las siguientes: cánula nasal, CPAP,  VMI ó VAFO. Mediciones de gases arteriales y del estado ácido base fueron obtenidas cada mañana antes de la visita médica en la UCIN.

No se dió Óxido nítrico a Recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento durante el período del estudio. Indometacina fue dada a RN que tenían Ductus arterioso persistente significativo, definido y descrito previamente.¹³   La dexametasona sistémica postnatal fue reservada sólo para RN que tuvieron enfermedad pulmonar severa subyacente con falla respiratoria intratable (recibiendo VMI (ventilación mecánica invasiva)  con FiO2 100% ó VAFO) . En tales casos, un curso corto de dexametasona (3 a 5 dosis de 0.25 mg/kg cada 12 horas) fué dado a discreción del médico tratante.

Mediciones de Outcome (resultados)

El diagnóstico de DBP fue hecho por el médico tratante si el neonato había tenido distrés respiratorio continuo desde el nacimiento y requerimiento de oxígeno suplementario (FiO2 > 21%) a las 36 semanas de edad gestacional corregida.  El resultado fue informado a un observador independiente externo que estaba ciego a la asignación del paciente.¹⁴  Esta definición fue usada en este estudio porque fue considerada un mejor predictor de resultado pulmonar anormal para neonatos de muy bajo peso de nacimiento. Al momento de diseñar este estudio a principios de 2009,  los autores usaron esta definición por dos razones :  1) esta definición había sido usada por muchos años en las unidades de los autores  y su personal médico y de matronería estaban familiarizados con esta definición y  2) esta definición proporcionaría la oportunidad de comparar la incidencia de DBP con nuestro estudio previo ⁹ y con otros importantes estudios publicados por otros investigadores. ^{(2, 3, 15–17)}

Debido a la EDS (enfermedad por déficit de surfactante)  severa y radiológicamente evidente poco después del nacimiento y debido al distrés respiratorio continuo desde el nacimiento, los RN de los autores, lo más probable es que tuvieran una enfermedad pulmonar subyacente bien establecida al momento del diagnóstico de displasia broncopulmonar. Al final de este estudio se realizó tambien un análisis post hoc , basado en la actual  definición dada por el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD, Bethesda, MD), para RN con menos de 32 semanas de gestación.¹ Esta definición está basada en la severidad . En esta definición , un RN que requiere oxígeno suplementario a los 28 días de edad cronológica pero que no requiere oxígeno adicional a las 36 semanas de edad gestacional se considera como DBP leve. La DBP moderada está definida como la necesidad de oxígeno menor a 30% y la DBP severa está definida como la necesidad de oxígeno de al menos 30% a las 36 semanas de edad gestacional.

En aspirado traqueal se analizaron ¹⁸ niveles de interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8) usando un kit comercial ELISA a las 12 horas, 24 horas y entre 3 - 5 y 7 - 8 días después de iniciado el estudio en los primeros 40 R Nacidos.

Estudio de Seguimiento

Se realizó un estudio de seguimiento cuando los pacientes tenían 2 a 3 años de edad. En cada visita, se realizó una anamnesis y un examen físico y neurológico completo que incluyó coordinación, reflejos y tono muscular. Las alteraciones neuromotoras fueron clasificadas como leves, moderadas ó severas, basadas en la movilidad del niño como está descrito por Costello y colegas.¹⁹   Una evaluación mental y psicomotriz fue realizada usando la escala de Bayley (BSID-II). Se evaluó retraso en el neurodesarrollo según como fue definido y descrito por Stoll y cols. ²⁰

 

Análisis Estadístico

Antes que los datos fueran analizados, el observador externo independiente evaluaría y verificaría otra vez los criterios de inclusión y exclusión y el diagnóstico de DBP de cada RN. El resultado principal evaluado fue la incidencia de DBP ó muerte.  Nuestra experiencia previa indicaba que cerca de un 60% de los RN que cumplían los criterios de inclusión desarrollarían DBP ó morirían. Los autores hipotetizaron que 60% en el grupo control y 40% en el grupo de intervención desarrollarían DBP ó morirían. Al permitir un 5% de probabilidad de error tipo I y un 10% de error tipo II, el número requerido en cada grupo sería de 130. ²¹  Un estimado de 140 pacientes fue considerado un número adecuado para cada grupo.
Los resultados secundarios evaluados fueron mediadores antiinflamatorios en aspirados traqueales. Se evaluaron los efectos adversos inmediatos como cambios en electrolitos séricos, glucosa, nitrógeno ureico, presión arterial y cambios en el crecimiento físico.  Se evaluó también la incidencia de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, retinopatía de la prematuridad severa  (≥ grado III), sepsis clínica ó bacteriemia.  Se realizó ecografía y fondo de ojo según calendarización de la unidad de neonatología para todos los RN menores de 1500 g.  Mortalidad, DBP, requerimiento de oxígeno y número de dosis de surfactante también fueron exploradas.

Todos los análisis fueron desarrollados de acuerdo al principio intención de tratar, asignándoles un valor a los datos faltantes  por el método de “última observación llevada hacia adelante”. Además, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la aplicación de múltiples asignaciones de valores para los datos faltantes. Los resultados, usando múltiples asignación de valores fueron similares porque faltaban pocas observaciones. Los resultados basados en el método de “última observación llevada hacia adelante” fueron más conservadores y así fueron presentados.
La media y la  desviación estándar fueron reportadas para las variables continuas y el número y porcentaje fueron reportados para las variables categóricas. El test del X2 y el Test exacto de Fisher fueron usadas para variables categóricas incluyendo muerte, DBP, DBP ó muerte y severidad de la DBP. La razón de riesgo se calculó como relación ó razón de tasas de incidencia acumulada de evento que ocurre en grupo tratado con budesonida con el grupo control  y número necesario a tratar como el inverso de esas dos tasas de incidencia acumulada. Para las variables continuas, los valores de media en cada momento y en cada grupo para variables tales como FiO2, PaO2, PaCO2,  pH,  Índice de Oxigenación y presión media de vía aérea fueron derivados de un modelo lineal generalizado con ecuaciones de estimación generalizadas y las diferencias en los valores a través del tiempo se compararon entre los dos grupos. ²²

Las ecuaciones de estimación generalizadas fueron usadas para dar cuenta de la dependencia entre los resultados de los participantes en diferentes  momentos. Un test de Rangos de Wilcoxon fue utilizado para comparar niveles de interleucinas en aspirado traqueal entre los dos grupos. Se generaron gráficos de incidencia acumulativa de Kaplan-Meier para mostrar el “tiempo hasta el evento” de extubación y weaning a aire ambiental. Un análisis post hoc del outcome primario fue realizado para ajustar para esteroides prenatales, puntaje de Apgar y corioamnionitis. No se hicieron ajustes para outcomes secundarios y efectos adversos inmediatos. Todos los valores   P  fueron de dos caras y se consideró una P significativa si ésta era menor de 0,05.

Resultados

Población en Estudio
 

Durante el período del estudio, 1.215 RN de muy bajo peso de nacimiento fueron tratados por EDS al nacer,   858 RN requirieron intubación dentro de 4 horas de nacidos y fueron ingresados a UCIN. El número final para el análisis fue de 265   : 131 en el grupo de intervención y 134 en el grupo control (Figura 1). Los datos basales de los pacientes (Tabla 1) fueron comparables entre ambos grupos.

Figura 1.-   Distribución de pacientes.  IMV = ventilación mandatoria intermitente; IVH = hemorragia intraventricular; UCIN = unidad de cuidados intensivos neonatales; SDR = síndrome de dificultad respiratoria ; MBPN = muy bajo peso al nacer.

Tabla 1.- Características basales

Resultados ó Outcomes Primario
 

Los RN en el grupo de intervención comparados con los del grupo control tuvieron menor incidencia de DBP ó muerte (55 de 131 [42,0%] versus 89 de 134 [66%] respectivamente;   tasa de riesgo 0,58  ; 95 % intervalo de confianza [CI], 0,44-0,77; p < 0,001; número necesario a tratar 4,1 [95% CI, 2,8-7,8]) (Tabla 2).

Tabla 2.- Mortalidad y morbilidad por Displasia Broncopulmonar

Outcome secundario

De los 40 RN estudiados para aspirado traqueal de interleucinas, 2 fueron excluídos debido a muestra incompleta. La intervención fue asociada con valores de medias significativamente más bajas para IL-1, IL-6 e IL-8 a las 12 horas (todos p < 0,05) y menor IL-8 en los días 3 - 5  y 7 – 8 en comparación con el grupo de surfactante solo (Tabla 3).

Tabla 3.-    Características basales y concentración de Interleukina en aspirados traqueales

Los grupos fueron comparables en presión sanguínea, glicemia, electrolitos y en crecimiento físico durante el estudio (Figura 2). Los dos grupos fueron comparables en incidencia de hemorragia intraventricular (53 de 131 [40,5%] versus 57 de 134  [42,5%], p=0,8), enterocolitis necrotizante (4 de 131 [3,1%] versus 7 de 134 [5,2%], p=0,56), retinopatía severa del prematuro (7 de 131 [5,2%] vs 9 de 134 [6,8%], p=0,79) y sepsis clínica o bacteriemia (29 de 131 [22%] versus 38 de 134 [28%], p = 0,31).

Figura 2.-    Comparación de presión arterial sistólica y diastólica (PA), electrolitos séricos, glucosa, peso corporal (PC), talla (L) y perímetro cefálico (HC) entre los grupos control y de intervención durante el estudio. No hubo diferencia significativa en ninguna de estas variables entre los grupos. BUN = nitrógeno ureico.
 

Outcomes exploratorios

Los dos grupos fueron comparables en mortalidad, sin embargo, la intervención fue asociada con una incidencia significativamente más baja DBP comparada con surfactante solo (38 de 131 [29,0%] versus 67 de 134 [50,0%], riesgo relativo, 0,70, 95% CI, 0,58-0,86, p < 0,001) (Tabla 2).

La intervención comparada con surfactante solo,  fue asociada con un índice de oxigenación significativamente más bajo en los días 1 y 5 y un requerimiento de FiO2 más baja al día 1 y menor presión media de vía aérea durante los primeros 3 días (Figura 3).

Figura 3.- Cambios en los gases sanguíneos,  índice de oxígenación (IO) y presión media de vía aérea (PMVA) durante el estudio. Los valores de promedios, derivados de un modelo lineal generalizado con ecuaciones de estimación generalizadas, se presentan para cada grupo. En comparación con el grupo control, los neonatos del grupo de intervención tenían una FiO2 significativamente menor en el día 1 (Diferencia de promedio [95% intervalo de confianza], -6,1 [-4,06 a -3,12]; P = 0,04), mayor PaO2 en el Día 2 (5,6 [4,26 a 19,4]; p = 0,04), PaCO2  menor en el día 1 (-5,1 [-1,8 a -4,5], p = 0,01),  IO menor en el día 1 ( -0,07 [-1,71 a -1,06], p = 0,01) y Día 5 (-2,1 [-2,94 a -1,35], p = 0,01) y PMVA más baja MAPA en Día 1 (-1,08 [-2,61 a -0,46]; P = 0,002),  Día 2 (-0,66 [-2,27 a -0,94], p = 0,04)  y día 3 (-1,37 [-3,22 a -0,48], p = 0,02). Día 0 en el eje x representa menos de 24 horas, dado que todas las muestras de sangre para gases en sangre se obtuvieron cada mañana antes de la visita de la mañana.

Entre los RN sobrevivientes durante el estudio, los del grupo de intervención tuvieron necesidad de oxígeno terapia asistida significativamente más baja en comparación con aquellos del grupo control en el día 3 (120 de 129 versus 131 de 132,  tasa de riesgo y CI 95 %,  0,93 [0,89-0,98], p=0,017),  día 7 (110 de 127 versus 119 de 124, 0,91 [0,84-0,97], p=0,021), día 21 (82 de 116 versus 99 de 116, 0,82 [0,73-0,95], p=0,01) y día 28 (73 de 115 vs 88 de 115, 0,83 [0,69-0,98], p=0,044) (Figura 4).

Figura 4.-  Número de neonatos que necesitan oxígeno terapia asistida.  Oxígenoterapia asistida se definió como requerimiento de cualquiera de los siguientes: cánula nasal, presión positiva continua de vía aérea (CPAP),  ventilación mandatoria intermitente (VMI) ó ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO).  Los sobrevivientes del grupo de intervención requirieron menos oxígenoterapia asistida que los del grupo control en día 3 (p = 0.017),  día 7 (P = 0.021),  día 21 (P = 0.01), y  día 28 (P = 0.044) (ver texto).

Muchos de los RN en el grupo control requirieron cánula nasal ó CPAP incluso con baja FiO2 por un período de tiempo. La intervención fue asociada con una probabilidad significativamente más alta (p = 0.03) de weaning a aire ambiental  (Figura 5) y una incidencia significativamente más baja de ductus arterioso persistente significativo  (40 de 131 versus 59 de 134, 0,69 [0,49-0,97],  p = 0,032).  Las duraciones totales de ventilación mecánica invasiva (mediana y rango, 8 [4-62] versus 16 [9-58]d)  y oxigenoterapia (32 [4-82] versus 48 [8-102]d) no fueron significativamente diferentes entre ambos grupos.

Figura 5. Número y proporción de RN (A) extubados ó (B) meonatos destetados a aire ambiental en el tiempo durante el estudio. Se generaron gráficas de incidencia acumulativa de Kaplan-Meier para mostrar el tiempo al evento para todos los puntos finales. Los neonatos en el grupo de intervención tuvieron una probabilidad significativamente más alta para weaning (destete) a aire ambiental que los niños del grupo de control.

Cuatro RN en el grupo intervención y nueve RN en el grupo control recibieron terapia de dexametasona sistémica.  Los RN del grupo de intervención requirieron significativamente menos dosis de surfactante que los RN del grupo control (una dosis: 85 de 131 [64,9%] vs 49 de 134 [36,6%], p < 0,001); dos dosis: 43 de 131 [32,8%] vs 58 de 134 [43,3%], p=0,09; tres dosis: 3 de 131 [2,3%] vs 23 de 134 [17,2%], p < 0,001; cuatro dosis: 0 de 131 [0%] vs 1 de 134 [0,7%]; seis dosis: 0 de 131 [0%] vs 3 de 134 [2,2%]).

Análisis Post  Hoc

El análisis post hoc del outcome primario ajustado para esteroides prenatales, puntaje de Apgar y corioamnionitis también mostró una diferencia significativa entre el grupo de intervención y el grupo control  (Odds Ratio , 0,37; 95% CI, 0,22-0,54; p < 0,01). Sobre la base de la definición de NICHD, RN en el grupo intervención tuvieron significativamente menor incidencia de DBP severa que los RN del grupo control (Tabla 2).

Estudio de Seguimiento
 

Hasta este momento, 192 (85%) de los 226 RN sobrevivientes están siendo controlados. Las características perinatales y los resultados físicos, neurológicos y cognitivos se muestran en la Tabla 4. Excepto por la más baja incidencia de DBP (25 de 85 [29,4%] versus 39 de 87 [44,8%],  p = 0,04) en grupo de intervención al momento del alta, no hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las variables en seguimiento.  Infecciones respiratorias altas frecuentes ( > 10 veces por año) fue vista menos frecuentemente en el grupo de intervención en comparación al grupo control (15 de 89 [16,9%] versus  24 de 87 [27,6%], p = 0,15), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Tabla 4.-  Estudio de seguimiento

Discusión

Este estudio demostró que en RN de muy bajo peso de nacimiento con EDS (enfermedad por déficit de surfactante) severa, la instilación intratraqueal de budesonida / surfactante redujo significativamente la incidencia de DBP ó muerte comparada con surfactante solo. No se observaron efectos adversos serios. Budesonida más surfactante fue asociada con mejor status pulmonar en etapas tempranas del tratamiento y una disminución de la necesidad de oxigenoterapiaasistida posteriormente.  La mejoría de estos parámetros en el  grupo intervención puede ser responsable de la menor incidencia de DBP.

El fundamento para usar surfactante como vehículo está basado en un fenómeno físico, el “efecto Marangoni” ²³. Este efecto es básicamente la transferencia de masa en una interface entre dos fluídos debido a una gradiente de tensión  superficial.  Así, cuando el surfactante es instilado en los pulmones de RN con EDS, se genera un flujo de convección que puede facilitar la entrega de medicamentos, tal como budesonida a la periferia de los pulmones. Varios estudios en animales indicaron que la administración intratraqueal de surfactante y corticoide mejoraron la función pulmonar ^(24-27). La instilación intratraqueal directa de budesonida sin usar surfactante como vehículo no ha mostrado ser efectiva ²⁸. Un  estudio randomizado controlado mostró reducción de muerte ó DBP  por budesonida inhalada en RN de extremo bajo peso de nacimiento pero con significancia estadística borderline  ⁽²⁹⁾.

Nuestro estudio piloto indicó que más de 80% de la budesonida puede permanecer en los pulmones por hasta 8 horas  después de la instilación intratraqueal de survanta/budesonida ⁹. Además de su uso como vehículo, el surfactante puede también facilitar la solubilidad de la budesonida e incrementar su absorción ³⁰. La budesonida no es metabolizada por las células pulmonares, más bien, es conjugada extensamente con ácidos grasos, causando formación de ésteres de budesonida en el grupo C-21 hidroxilo ³¹.  Este proceso de conjugación es reversible y los conjugados pueden ser hidrolizados dentro de la célula, liberando gradualmente budesonida libre dentro del medio circundante. Esta conjugación reversible puede mejorar la selectividad de la vía aérea y prolongar su acción antiinflamatoria en los pulmones, explicando posiblemente por qué la budesonida fue efectiva por días, incluso aunque sólo una ó dos dosis fueron administradas.

Sobre la base de la farmacocinética ⁹,  los autores estiman que un 5-10% de budesonida puede permanecer aún en los pulmones por una semana. La budesonida que es absorbida a la circulación es rápidamente metabolizada en el hígado a 16- a - hidroxiprednisolona,  la cual tiene baja actividad glucocorticoide. La vida media de eliminación plasmática de la budesonida es aproximadamente 4 horas ⁹. Los resultados del presente estudio también sugieren que un método terapéutico similar puede ser aplicado en  casos de pulmón de shock, neumonía, síndrome respiratorio agudo severo ó malignidad. Los efectos adversos sistémicos asociados con esteroides, antibióticos y agentes quimioterápicos pudieran ser significativamente reducidos. Más estudios se necesitan para explorar estas repercusiones clínicas.

El mecanismo responsable de la efectividad de la budesonida probablemente involucra sus efectos antiinflamatorios. La mejoría se observó tempranamente después de la instilación intrataqueal de surfactante / budesonida en contraposición a los 2 - 3 días después de administración sistémica de dexametasona ³². El efecto antiinflamatorio local directo puede haber jugado un rol importante en esta rápida mejoría. La rápida mejoría puede estar también relacionada al volumen más alto de instilación en el grupo de intervención (5 ml/kg) comparado con el grupo control (4 ml/kg); esto puede haber facilitado la entrega de surfactante/budesonida; sin embargo el volumen más alto podría también diluir la concentración de surfactante en la superficie líquido-aire y disminuir la propiedad reductora de tensión superficial del surfactante. Aunque hubo pequeños cambios en la FiO2, PaO2 y PaCO2 durante los primeros días, el grupo intervención necesitó menos oxígeno terapia asistida en los días 3, 7, 21 y 28, sugiriendo un efecto más prolongado en los pulmones. La inflamación pulmonar ocurre tempranamente después de ventilación mecánica y cualquier terapia que sea beneficiosa para prevención de DBP debe ser administrada tan pronto como sea posible.

Los resultados del presente estudio indicaron que la budesonida fue efectiva precozmente en el curso de la terapia, lo cual puede traducirse a efectos a más largo plazo en los pulmones. Se sabe que los corticosteroides causan alteración en el crecimiento. En este estudio los autores no encontraron ninguna alteración inmediata en niveles de glicemia, electrolitos, presión sanguínea y crecimiento con la terapia de budesonida. Otra preocupación importante acerca de la terapia con glucocorticoides es la ocurrencia de efectos adversos a largo plazo. Budesonida ha sido usada en niños con asma por años sin efectos adversos significativosa largo plazo ^(33-36).  Aunque el estudio de seguimiento está  todavía en progreso, los datos preliminares en 84% de los sobrevivientes hasta los 2 a 4 años no indican efectos adversos a largo plazo aparentes  en crecimiento físico ó en la función neuromotora y cognitiva.  En base al estudio previo de seguimiento de los autores ³³ y los resultados actuales preliminares  y en vista del hecho que la mayoría de los RN (65%) en el grupo intervención recibieron sólo una dosis de budesonida y que no hubo efectos adversos inmediatos, los efectos adversos a largo plazo son probablemente despreciables.  Es necesario un completo estudio de seguimiento antes de que este tipo de terapia pueda ser ampliamente recomendada.

Este estudio fue hecho en tres centros terciarios en dos países, lo cual puede originar la pregunta de su aplicación general.  Sin embargo, se usaron el criterio  diagnóstico y herramientas de evaluación que tienen buena precisión predictiva y han sido evaluadas en diferentes escenarios hospitalarios. Todos los hospitales participantes siguieron un protocolo estándar para el manejo respiratorio. Además, un observador independiente en desconocimiento del tratamiento al que fueron asignados los RN monitoreó el resultado, ésto puede disminuir el sesgo del estudio.

En conclusión, en R Nacidos de muy bajo peso de nacimiento con EMS severa, la administración de surfactante y budesonida intratraqueal comparada con surfactante solo disminuyó significativamente la incidencia de DBP ó muerte. Estudios adicionales  de muestras grandes y doble ciego son deseables.

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