Hipertensión pulmonar persistente neonatal (HPPN)

Diciembre 2013

Introducción

• HPPN es el resultado de falla de dilatación de circulación pulmonar al nacimiento. 

• Suele asociarse con enfermedad del parénquima pulmonar, tal como aspiración de meconio, neumonía, enfermedad por déficit de surfactante ó con enfermedades relacionadas con hipoplasia pulmonar incluyendo hernia diafragmática congénita (HDC)  u oligohidramnios mediado por ruptura prematura de membrana .

• Incidencia : 1 - 2 niños por cada 1.000 nacidos vivos .

Figura 1. Representación esquemática de circulación en HPPN.  Elevación mantenida de RVP  è bajo flujo sanguíneo pulmonar y alta presión pulmonar  è shunt extrapulmonar de derecha a izquierda de sangre a través del ductus arterioso y foramen oval e hipoxemia severa.

• La HPPN se asocia con frecuencia a baja presión sistémica y bajo gasto cardíaco debido al aumento de la poscarga del ventrículo derecho y disfunción miocárdica .

• La insuficiencia circulatoria inducida por HPPN es una condición que amenaza la vida pues insuficiencia cardiaca afecta el aporte de oxígeno a los tejidos .

• El manejo requiere reclutamiento pulmonar y ventilación alveolar adecuados, óxido nítrico inhalado ( iNO) y reanimación con líquido  y reanimación cardiovascular apropiadas .  

• El inicio precoz de inotrópicos y agentes vasoactivos se utiliza comúnmente para aumentar el gasto cardíaco , mantener presión arterial adecuada y mejorar el aporte de oxígeno al tejido.

Fisiopatología

Circulación fetal

• La circulación pulmonar fetal se caracteriza por alta RVP y bajo flujo sanguíneo . 

• Debido a alta RVP en el feto , la mayor parte del débito ventricular derecho cruza el ductus arterioso hacia la aorta descendente , aumentando con ello el flujo umbilical - placentario y el intercambio de gases.

• Los mecanismos que mantienen alta RVP en útero son :

  • Baja presión de oxígeno fetal (PO2)

  • Falta de una interfaz gas- líquido

  • Producción de mediadores vasoconstrictores como endotelina - 1 .

• La producción de óxido nítrico (NO ) también modula el tono vascular pulmonar fetal en respuesta a diversos estímulos , incluyendo cambios agudos en las fuerzas hemodinámicas. 

Adaptación pulmonar al nacer

• Al nacer,  el cierre de vasos umbilicales è aumenta el flujo y presión sanguínea y causa vasodilatación pulmonar aguda a través de la liberación de NO .

• El principal estímulo para liberación de NO es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre la pared del vaso (shear stress), que se genera por el aumento de flujo dentro de la arteria y que conduce a una dilatación que es directamente proporcional al ON liberado por el endotelio.  

• El flujo sanguíneo pulmonar aumenta dramáticamente , en 8 a 10 veces y la RVP cae inmediatamente . 

• Varios estímulos contribuyen a la vasodilatación pulmonar al nacer ,  incluyendo  :

  • Drenaje y absorción de líquido pulmonar fetal

  • Distensión rítmica del pulmón

  • Aumento de la PO2

  • Producción de varios productos vasoactivos , incluyendo NO .

• El aumento del flujo sanguíneo y la PaO2 aumentada  y  ventilación dependen de la activación de sintetasa de óxido nítrico ( NOS ).

• El aumento de producción de NO  es responsable de casi el 50 % de la abrupta caída de la RVP al nacer en fetos de cordero . 

Figura 2.  Vía NO /GMPc. GMPc   : monofosfato guanosina cíclico; eNOS: sintetasa óxido nítrico endotelial ; PDE 5: fosfodiesterasa 5; SMC: células músculo liso

• NO, producido por la SON endotelial,  difunde hacia la célula del músculo liso donde estimula a la Guanilato Ciclasa ==> aumento cGMP.  

• El GMPc  ==> activación de canales de K +  ==>  hiperpolarización de membrana de células del músculo liso e inactivación de VOCC (canales de Calcio operados por voltaje) .  

• Cierre de VOCC  ==>  disminución de concentración de Ca + + citosólico y relajación vascular.

• El  cGMP es disminuído por actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE 5) .  

Mala adaptación de la circulación pulmonar al nacer

La HPPN  es un síndrome clínico que se asocia con diversas enfermedades cardiopulmonares neonatales , incluyendo asfixia al nacer, sepsis , aspiración de meconio y síndrome de dificultad respiratorio ó puede ser idiopática.

Clínica de HPPN  :

• Hipoxemia refractaria inestable con gradiente de saturación periférica pre y postductal de oxígeno ( SpO2) .

• La hipertensión pulmonar puede estar asociada con hipotensión sistémica y síntomas de shock, llamado shock " obstructivo " ,  cuyos signos clínicos y biológicos no son específicos :  color gris, taquicardia,  llene capilar de más de 3 segundos , oliguria , hipotensión sistémica y acidosis láctica .

• Se requiere Ecocardiografía Doppler  para determinar el componente principal del shock. 

• La prioridad de manejo  no es normalizar la  SpO2  postductal, sino optimizar la función circulatoria .

• Se requiere una evaluación clínica y ecocardiográfica rigurosa para el diagnóstico precoz de la insuficiencia circulatoria. 

Patogenia de HPPN :

• Más relevante que los cambios en la SpO2 postductal ,   que refleja shunt de derecha a izquierda a través del ductus arterioso ,  es la disminución de la SpO2 preductal la cual resulta de aumento en shunt derecha a izquierda a través del foramen oval . 

• Este se produce cuando disminuye el retorno venoso pulmonar ( lo cual reduce la presión de aurícula izquierda)  ó en caso de insuficiencia cardíaca derecha ( que causa elevación de la presión de aurícula derecha).

• Ambos son marcadores de insuficiencia circulatoria potencial.

• En la mayoría de los casos ,  SpO2 baja postductal sóla  ( es decir, con  SpO2 preductal normal  ) no causa hipoxia tisular .

• Por el contrario, una caída en la SpO2 preductal  se asocia generalmente con síntomas de shock y concentración de lactato aumentada. 

• Los estudios experimentales de hipertensión pulmonar crónica en animales recién nacidos han demostrado  liberación endotelial de NO alterada  y producción aumentada de vasoconstrictores ( por ejemplo,  endotelina - 1 ) .

Factores de riesgo para HPPN :  impacto del medioambiente

Hay evidencia creciente que indica que el medio ambiente fetal desempeña un papel crítico en mala adaptación de circulación pulmonar al nacer.

Genética

• Esta emergiendo un rol para la epigenética en el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar.

• Los mecanismos epigenéticos están implicados en la regulación de la expresión génica, que son controlados, al menos en parte, por el medio ambiente.

• En ratas recién nacidas con hipertensión pulmonar, el aumento de expresión de NOS endotelial se asocia con cambios en la regulación epigenética . 

• Tambien la hipertensión pulmonar se ha asociado con regulación epigenética anormal de la superóxido dismutasa y el factor inducible por hipoxia.

• VEGF  (vascular endothelial growth factor)  es un potente mitógeno de células endoteliales y regulador de la angiogénesis .

  • La inhibición in vivo de receptores de VEGF en fetos de ovejas normales causa alteración de crecimiento vascular  e hipertensión pulmonar . 

  • El deterioro de la alveolarización y del crecimiento vascular en la hipertensión pulmonar intrauterina crónica se asocian con una menor expresión de la proteína VEGF.

Exposición antenatal al tabaco

• Concentraciones de cotinina en sangre cordón - un marcador biológico de exposición a nicotina - son más altas en niños con hipertensión pulmonar persistente neonatal que en recién nacidos control sanos . 

• El tabaquismo prenatal aumenta riesgo de HPPN en prematuros < 30 semanas EG por efecto tóxico sobre el desarrollo y maduración vascular pulmonar :

  • Cambios estructurales y funcionales : disminución de alveolos y reactividad aumentada de las vías respiratorias.

  • Disfunción endotelial en arterias intrapulmonares ==> vasoconstricción y proliferación de células del músculo liso.

  • Vasoconstricción pulmonar potente y sostenida en feto y disminuye respuesta vasodilatadora a aumento en tensión de oxígeno.

• Estos efectos están asociados con marcada disminución en la oxigenación del feto  ==> fracaso de la circulación pulmonar para dilatarse al nacer.

Rol del stress ó dolor

• Los corticosteroides y las catecolaminas son las principales hormonas del estrés.

• Tienen efectos beneficiosos sobre la maduración del parénquima pulmonar ,  clearance del líquido pulmonar y liberación de surfactante pulmonar al nacer . 

• Hormonas del estrés promueven la adaptación circulatoria normal al nacimiento.

• Varios estudios experimentales y clínicos han mostrado que la norepinefrina mejora la circulación en el pulmón perinatal . En fetos de oveja , se ha demostrado que la norepinefrina aumenta el flujo sanguíneo pulmonar y reduce la RVP . La norepinefrina induce una vasodilatación pulmonar dependiente de NO en el feto ovino .

• En un gran estudio retrospectivo de cerca de 30.000 partos consecutivos de más de 7 años, la incidencia de hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos nacidos por cesárea electiva fue casi cinco veces mayor que entre los con parto vaginal.

• Una hipótesis probable para PPHN después de cesárea es que puede ser una ventaja tener trabajo de parto y parto vaginal para el lecho vascular pulmonar del recién nacido.

• Un aumento de las catecolaminas , especialmente  norepinefrina , se observa al nacer.

• Sin embargo , las concentraciones de noradrenalina neonatales son significativamente más bajas después de cesárea que después de un parto vaginal .

• Los niveles más bajos de norepinefrina circulantes después de cesárea pueden explicar, al menos en parte, la alta incidencia de hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos por cesárea .

Exposición a fármacos

La administración de fármacos durante el embarazo puede aumentar el riesgo de mala adaptación al nacer .

• Probabilidad de HPPN aumenta post exposición prenatal a aspirina u otros fármacos antiinflamatorios no esteroidales . 

• Los mecanismos de HPPN : cierre antenatal del ductus arterioso ó producción disminuída de la producción de prostaglandinas vasodilatadoras .

• Administración de ibuprofeno tiene el potencial para causar HPPN en recién nacidos prematuros con conducto arterioso persistente. Antidepresivos (fluoxetina) ==> remodelación vascular pulmonar  e hipertrofia ventricular derecha en ratas recién nacidas después de exposición materna a fluoxetina. 

• En caso de insuficiencia respiratoria grave , el inicio precoz de fármacos inotrópicos y vasoactivos es importante para aumentar el gasto cardíaco , mantener presión arterial adecuada y mejorar el aporte de oxígeno al tejido :

  • Dopamina es la amina simpaticomimética más frecuentemente utilizada para shock séptico en recién nacidos .

  • Dopamina aumenta presión arterial sistémica.

  • Sin embargo dopamina aumenta la presión de arteria pulmonar y la relación presión arterial media pulmonar / presión arterial media sistémica en modelos experimentales y humanos.

  • Por lo tanto,  se debe tener precaución en el uso de dopamina en recién nacidos en riesgo de , ó con PPHN

Nutrición perinatal

• Ha sido bien establecido que la obesidad y la diabetes materna  están asociadas con mayor riesgo de mala adaptación al nacer. Los mecanismos incluyen asfixia perinatal , enfermedades del parénquima y policitemia.

• Los estudios han puesto de manifiesto que los niños con hipertensión pulmonar persistente neonatal son deficientes en el aminoácido , L - arginina , el cual se requiere para la síntesis de NO .

• Según ingesta de lípidos se pueden esperar efectos vasculares diferentes : los aceites de pescado dietéticos tienen efectos beneficiosos sobre la función cardiaca y vascular , incluyendo efectos sobre las interacciones plaquetas / pared vascular,  función endotelial e inhibición de la proliferación celular del músculo liso .

• Los ácidos grasos poliinsaturados n3  (PUFAs) son metabolizados por varias enzimas, incluyendo la ciclooxigenasa , para producir prostaglandinas ( PGE3 , PGI3 ) ==> mediadores vasodilatadores potenciales.

• Además , los PUFA n3 compiten con el ácido araquidónico (PUFA n6) para conversión enzimática .  Esta competencia disminuye la formación de metabolitos vasoactivos del ácido araquidónico , como tromboxano A2 , un potente vasoconstrictor pulmonar . n3 PUFA inducen una vasodilatación pulmonar potente en el pulmón perinatal .

• La suplementación con PUFA n3 puede ayudar a prevenir la mala adaptación al nacer , especialmente en condiciones con hipertensión pulmonar prolongada tales como HDC ó hipoplasia pulmonar.

Oxígeno e hiperoxia

• Mientras que el oxígeno estimula la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y la producción de NO y contribuye a la adaptación pulmonar al nacer , las altas concentraciones de oxígeno, tales como las que se utilizan para tratar la hipertensión pulmonar persistente, pueden producir especies reactivas del oxígeno.

• Por ejemplo, peróxido de hidrógeno (H2O2) podría disminuir la actividad promotora de eNOS, asociada con una subregulación (a la baja) de la expresión de eNOS mediada por endotelina-1  .

• Se ha demostrado que la  ENOS desacoplada aumenta los radicales superóxido, los cuales se combinan rápidamente con NO para formar peroxinitrito, un potente vasoconstrictor pulmonar y potencial toxina celular.   Por otra parte, la hiperoxia puede disminuir la vasodilatación pulmonar mediada por NO mediante el aumento de actividad de la fosfodiesterasa 5. 

Principios de manejo

Principios básicos

• En HPPN con shunt derecha- izquierda a través del ductus arterioso , la contribución de la hipoxemia a la oxigenación tisular ( baja presión parcial de oxígeno en sangre arterial [ PaO 2 ] ) es probable que sea modesta , siempre que SpO2 en el área preductal sea mayor que 80 % , la función circulatoria sea adecuada y la concentración de hemoglobina sea normal . Del mismo modo , la hipoxemia durante la vida fetal ( SpO2 60-75 % )  ó durante cardiopatías congénitas cianóticas no se asocia con hipoxia tisular , siempre y cuando la función cardíaca sea normal .

• Sin embargo , hay alguna evidencia que sugiere que la disfunción cardíaca puede jugar un rol importante en la HPPN  :

  • La hipertensión pulmonar severa aumenta postcarga del ventrículo derecho ==>  puede causar insuficiencia ventricular derecha. 

  • La elevación resultante de presión telediastólica ventricular derecha causa ==>  shunt derecha a izquierda a través del foramen oval y empeora la hipoxemia .

  • Debido a un alto grado de interdependencia entre los ventrículos derecho e izquierdo debido a la presencia de estructuras comunes (el septo interventricular y el pericardio inextensible ) , los cambios en el tamaño y geografía del ventrículo derecho pueden alterar la función del ventrículo izquierdo .

  • Esto puede explicar por qué la HPPN se asocia generalmente con baja presión sistémica y bajo gasto cardíaco que requiere el uso de soporte cardiaco .

  • Ocurre insuficiencia del ventrículo derecho cuando el ductus arterioso se cierra ó restringe .

  • En HPPN severa con derivación derecha a izquierda a través del ductus arterioso , ambos, el ventrículo izquierdo y el derecho contribuyen al flujo sanguíneo sistémico (Figura 3 ) .

Figura 3. Representación esquemática de la circulación en HPPN :   

• Debido a RVP elevada,  parte del débito ventrícular  derecho se dirige hacia la circulación sistémica a través del ductus arterioso , lo que contribuye al flujo sanguíneo sistémico .

• A pesar de una caída de la SpO2  postductal  mediada por shunt derecha a izquierda a través del conducto arterioso,   el aporte de  oxígeno es generalmente adecuado, siempre y cuando el ductus arterioso esté ampliamente permeable. 

• Ambas presiones arteriales , la aórtica y la pulmonar,  están estrechamente relacionadas , cuando el ductus arterioso es persistente ( baja resistencia ductal ) .

• Por lo tanto , la presión aórtica juega un rol crítico en la circulación pulmonar .

• Una caída en la presión aórtica se asocia con una disminución de la presión de la arteria pulmonar , y dado que la presión arterial pulmonar es la fuerza motriz para el flujo sanguíneo pulmonar, una disminución en la presión de arteria pulmonar inducida por presión aórtica puede empeorar la hipoxemia y la entrega de oxígeno .

• Esta representación eléctrica destaca aún más que se requieren un conducto arterioso persistente y función del ventrículo derecho normal para mantener el flujo sanguíneo sistémico y aporte de oxígeno.

• F ( PAP ) : proporcional a presión de la arteria pulmonar ; PA : arteria pulmonar ; PAP : presión arterial pulmonar , PVR :  resistencia vascular pulmonar ; SVR : resistencia vascular sistémica

• Por lo tanto , el manejo del neonato con HPPN  requiere reducción de la RVP y apoyo de la función cardiovascular ( Tabla 1 )

Tabla 1.-  Pasos en el manejo de HPPN.

Factores medioambientales

• En primer lugar, se debe evitar la exposición a factores ambientales que empeoran HPPN. 

• Los estímulos nocivos, incluyendo estímulos táctiles, aspiración traqueal y punciones del talón tienen que limitarse tanto como sea posible.

• Una escala de dolor específico para neonatos se debe utilizar para titular la analgesia y optimizar su entorno (reducir ruido y luz,  "cocooning" ó capullo).

• La sobredistensión de los pulmones contribuye a una disminución en el flujo sanguíneo pulmonar y se debe evitar, en particular, en condiciones asociadas con hipoplasia pulmonar (HDC y ruptura prematura de membranas). 

• La Policitemia - mediada por viscosidad sanguínea aumentada y aumento de presión arterial pulmonar -  debe ser corregida.

Ventilación mecánica

• El manejo requiere adecuado reclutamiento pulmonar y adecuada ventilación alveolar , fluído apropiado y reanimación cardiovascular y uso de vasodilatadores pulmonares.

• En HDC , evitar ventilación con mascarilla durante la reanimación en sala de partos para prevenir la distensión de intestino situado en la cavidad torácica. 

• Deben evitarse las altas presiones de las vías respiratorias para evitar barotrauma pulmonar , manteniendo saturación de oxígeno preductal mayor de 85 % y presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial ( PaCO2 ) de 40-55 mmHg .

• Establecer límites a las presiones ventilatorias para evitar sobredistensión pulmonar y aceptar gases sanguíneos adecuados más bien que óptima PaCO2 y PaO2 ,  siempre y cuando haya evidencia de gasto cardíaco y función de órganos adecuados.
  Los niños con shunt derecha - izquierda significativo requieren tratamiento vasodilatador pulmonar. 

• iNO para los niños con hipertensión pulmonar persistente ==> mejora outcomes en RN a término y cercanos a término hipoxémicos mediante la reducción de incidencia del outcome combinado de muerte ó necesidad de oxigenación extracorpórea ( ECMO ) .

• La oxigenación mejora en aproximadamente 50 % de los recién nacidos que recibieron iNO  [ 55 ] .

• Las concentraciones habituales de iNO para tratamiento de HPPN son 5-20 ppm

Soporte de función cardiovascular

• Inicio precoz de agentes inotrópicos y vasoactivos para aumentar el gasto cardíaco, mantener presión arterial adecuada y mejorar la entrega de oxígeno a los tejidos.

• La hipotensión sistémica es generalmente mal tolerada, con empeoramiento de la hipoxia explicado por :

  • Disminución en el llene del ventrículo izquierdo que causa disminución en la entrega de oxígeno a los tejidos;

  • Disminución en el flujo coronario

  • Caída de presión pulmonar que causa disminución de flujo sanguíneo pulmonar

• Dado que ductus arterioso es generalmente persistente en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente, la presión de la arteria pulmonar y la presión aórtica están estrechamente relacionadas (Fig. 3).

• Una disminución en la caída de presión de arteria pulmonar mediada por la presión sistémica causa disminución en el flujo sanguíneo pulmonar, dado que Flujo = f (Presión). Por lo tanto, se requiere una cuidadosa evaluación de la hemodinamia (examen clínico, radiografía de tórax, índice cardiotorácico y ecocardiografía) en HPPN para proporcionar un tratamiento óptimo.

• En neonato pueden haber 4 tipos de shock, de acuerdo con el mecanismo principal responsable de insuficiencia cardiocirculatoria :

  • Hipovolémico   :  reanimación con líquidos

  • Cardiogénico  :   evento raro en HPPN  siempre y cuando el ductus arterioso esté ampliamente permeable - puede requerir infusión de fármacos inotrópicos (dobutamina).

  • Vasopléjico ó distributivo :  vasoactivos

  • Obstructivo : vasoactivos

ECMO

• ECMO está indicada cuando hipoxemia persiste a pesar del tratamiento médico óptimo. 

Criterios de indicación de ECMO :

• SpO2  preductal  menor 80% a pesar de presión inspiratoria máxima superior a 28 cm H2O (ó presión media de vía aérea mayor 15 cm de H2O en VAFO);

• HPPN e insuficiencia circulatoria resistentes a manejo adecuado

• Edad gestacional mayor de 34 semanas;

• Peso al nacer superior a 2 kg

Fármacos dilatadores pulmonares

• Existe experiencia limitada en HPPN con otros vasodilatadores pulmonares farmacológicos. 

• Los inhibidores de la fosfodiesterasa reducen la degradación del cGMP producido vía endógena ó por iNO. 

  • Sildenafil  mejora el gasto cardíaco y función respiratoria mediante la reducción de hipertensión pulmonar refractaria a iNO en siete recién nacidos con HDC .

  • En hipertensión pulmonar crónica asociada con hernia diafragmática congénita , se ha encontrado que sildenafil mejora la función vascular pulmonar y promueve el crecimiento pulmonar.

  • Existe evidencia de que el sildenafil es bien tolerado en el recién nacido con HPPN . Un meta -análisis de tres estudios que incluyeron 77 recién nacidos con HPPN ha indicado que el sildenafil puede mejorar la oxigenación y reducir la mortalidad .

  • Los resultados del meta -análisis sugieren que el sildenafil en el tratamiento de la HPPN tiene un potencial significativo , especialmente en escenarios con recursos limitados.

• El uso de prostaciclina y análogos es una terapia establecida para niños y adultos con hipertensión pulmonar primaria .

  • En un reciente estudio basado en población , el uso de prostaciclina , junto con varias otras medidas , se ha asociado con alta tasa de sobrevida.

  • Se ha encontrado que treprostinil subcutáneo mejora los síntomas funcionales en niños pequeños con hipertensión arterial pulmonar refractaria.

  • Sin embargo , su uso en HPPN  no ha sido reportado.

• Existe evidencia de que el bloqueo del receptor de endotelina puede mejorar el flujo sanguíneo pulmonar en HPPN.

  • En un modelo experimental de hipertensión pulmonar fetal , el bloqueo intrauterino del receptor de endotelina disminuyó la presión arterial pulmonar , disminuyó la hipertrofia del ventrículo derecho y la muscularization distal de las pequeñas arterias pulmonares y aumentó la caída de la RVP en el parto.

  • Bosentan es un inhibidor no específico de receptor de endotelina - 1  que mejora la hipertensión pulmonar en pacientes adultos .

  • Aunque reportes recientes sugieren que bosentan puede mejorar HPPN , aún no hay pruebas suficientes para apoyar el uso de bosentan en el manejo de HPPN.

Conclusiones

• Cada vez más evidencia indica que el entorno perinatal desempeña un papel clave en el fracaso de la transición cardiopulmonar a circulación pulmonar adecuada al nacimiento. 

• La reducción de la exposición a factores de riesgo debe ser el primer paso en la prevención de la hipertensión pulmonar persistente .

• La HPPN causa hipoxemia mediante shunt extrapulmonar derecha a izquierda.

• La prioridad del manejo debe ser optimizar la función circulatoria en lugar de normalizar SpO2 postductal,  dado que la insuficiencia circulatoria inducida por HPPN es una condición que amenaza la vida .

• El manejo de HPPN requiere reclutamiento pulmonar y ventilación alveolar adecuadas ,  iNO y fluido y reanimación cardiovascular adecuados.

• El inicio precoz de agentes inotrópicos y vasoactivos se utiliza comúnmente para aumentar el gasto cardíaco , mantener la presión arterial adecuada y mejorar el aporte de oxígeno al tejido .

• Sin embargo , se requiere una evaluación clínica y ecocardiográfica rigurosa para el manejo óptimo de insuficiencia circulatoria asociada a hipertensión pulmonar persistente.

Flujograma HPPN