Shock séptico neonatal, un enfoque en las intervenciones de primera línea

Spaggiari Valentina                                Acta Biomed 2022; Vol. 93, N. 3: e2022141

Introducción

La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal debido a una respuesta desregulada del huésped a la infección. La sepsis neonatal se clasifica en sepsis de inicio precoz (EOS) y sepsis de inicio tardío (LOS) definida como un hemocultivo o cultivo de líquido cefalorraquídeo positivo obtenido dentro de los 3 días de edad o más, respectivamente. ⁽¹⁾ Los recién nacidos antes de las 28 semanas de gestación o con un peso al nacer inferior a 1500 g son particularmente susceptibles a la sepsis. ^(2-5) Las tasas de mortalidad asociadas a la sepsis varían según la gravedad de los síntomas clínicos, factores de riesgo, ubicación geográfica. Dos estudios italianos recientes basados en áreas mostraron que la mortalidad también estaba estrictamente asociada con una edad gestacional baja (EOS: OR 0.71 [0.60-0.83]; LOS: OR 2.3 [1.2-4.7]) o la necesidad de apoyo con catecolaminas para el tratamiento de shock séptico. (EOS: OR 21.3 [6.58-68]; LOS: OR
12.6 [1.6-101.9]). ^(6,7)
Los patógenos involucrados en shock séptico pueden variar según la edad neonatal, sitio de infección y enfermedades subyacentes preexistentes. ^(8,9) Los principales patógenos que causan EOS son las bacterias que colonizan el tracto genital materno, es decir, el estreptococo del grupo B (GBS), Escherichia coli y Listeria monocitogenes. ^(7,10,11) Los patógenos pueden transmitirse durante el trabajo de parto o después de la ruptura de membrana. En algunos países de ingresos altos que utilizan ampliamente la profilaxis antibiótica intraparto para prevenir el estreptococo del grupo B, E. coli es ahora el primer patógeno en EOS. ^(10,12,13) La LOS se debe más comúnmente a patógenos Gram positivos (estafilococos coagulasa negativos, S. aureus, GBS) o Gram negativos (E. Coli, Enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa). ^(7,14,15) Los CONS son los patógenos nosocomiales más comunes que causan LOS, mientras que Candida albicans es el principal patógeno entre los hongos en los recién nacidos con MBPN y LOS. ⁽¹⁾
Por el contrario, algunos patógenos pueden adquirirse más comúnmente en la comunidad. ⁽⁷⁾ El estreptococo del grupo B de inicio tardío a menudo se adquiere de fuentes maternas, ya sea en el parto o en el posparto, después del alta de la sala de recién nacidos. Los patógenos también se pueden adquirir de fuentes no maternas. La estadía hospitalaria prolongada en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) y el uso de antibióticos de amplio espectro aumentan el riesgo de colonización neonatal con patógenos resistentes a múltiples fármacos, ^(16,17) y los recién nacidos ingresados en la UCIN pueden sufrir uno o más episodios de LOS durante su hospitalización . (7) Esta revisión se centra en las intervenciones iniciales para el tratamiento del shock séptico. Estas intervenciones mejoran el outcome neonatal cuando se llevan a cabo con prontitud.

Definición de sepsis y shock séptico

El shock es una hipoperfusión tisular generalizada que se establece rápidamente. El shock es el resultado de múltiples mecanismos relacionados que conducen a un deterioro celular grave debido a un desequilibrio entre la nutrición celular y la eliminación de metabolitos tóxicos. ⁽¹⁸⁾ La definición de sepsis y shock séptico en la edad pediátrica es controvertida.
Wynn sugirió tres definiciones diferentes y posteriormente las adaptó a los recién nacidos prematuros. ^(3,4,19,20) Estas definiciones reconocen tres
fases subsiguientes : síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , sepsis y shock séptico. Sin embargo, estas definiciones de sepsis pediátrica tienen un valor limitado para los médicos de cabecera para identificar casos de sepsis, ya que tienen un valor predictivo bajo y no han sido validadas. ^(21,22) Recientemente, la definición de sepsis en adultos ha sido actualizada destacando el rol central del deterioro de órganos; el shock séptico ocurre en un subgrupo de pacientes con sepsis en los cuales el deterioro circulatorio, celular o metabólico es lo suficientemente profundo como para aumentar el riesgo de mortalidad. ⁽²³⁾
Durante las primeras semanas de vida, los órganos están inmaduros y se producen cambios fisiológicos en las funciones de los sistemas vitales. En consecuencia, los valores de referencia y las variaciones de la norma de algunos parámetros vitales no están bien definidas. Por lo tanto, el concepto de disfunción orgánica como criterio diagnóstico es infrecuentemente utilizado en neonatos. ⁽²⁰⁾ Se requieren más estudios para evaluar criterios para neonatos, posiblemente adaptando los establecidos en población adulta. ⁽²⁴⁾

Fisiopatología

Una vez que el patógeno ha entrado en el organismo, los monocitos y macrófagos reconocen las moléculas expresadas (PAMPS: patrones moleculares asociados a patógenos)  a través de receptores de superficie, incluyendo los TLR (Toll Like Receptors). Como consecuencia, esta interacción genera la activación de segundos mensajeros y cascadas que causan liberación de citoquinas y quimioquinas que amplifican la respuesta inmune (INFγ, IL1β, IL6, IL8, IL12, IL18, MCP, MIP, TNFα) y activan el endotelio. Otros receptores involucrados son los receptores intracitoplasmáticos (receptores tipo NOD [NLR], receptores tipo RIG [RLR]); tienen un papel en la creación del inflamasoma, contribuyendo a la activación de la función linfocitaria y del complemento, especialmente del receptor CR3. En los recién nacidos a término, en el primer mes de vida, una expresión reducida del receptor CR3 y L-selectina predispone al riesgo de sepsis.
Si la infección y la inflamación no se controlan, un estado inflamatorio endotelial generalizado puede causar shock séptico. El daño y activación generalizada del endotelio, asociado a la diseminación sistémica del patógeno, provoca daño a la microcirculación con hipoxia tisular, acidosis e hipotensión. ^(18,25) Paralelamente al estado inflamatorio, el organismo también produce una serie de moléculas antiinflamatorias (TNF2, receptor de IL6, antagonista del receptor de IL1) con el fin de atenuar la intensidad de la respuesta inflamatoria sistémica. Con el mismo fin se produce un aumento del cortisol endógeno. Los recién nacidos prematuros tienen una insuficiencia suprarrenal relativa que contribuye a inestabilidad hemodinámica e hipotensión. ⁽³⁾

Aspectos clínicos del shock séptico

La sepsis puede presentarse con síntomas inespecíficos (taquicardia, problemas respiratorios, mala alimentación, hipotonía, letargo, piel pálida o cianótica, disminución de diuresis), que puede evolucionar rápidamente a shock séptico. El diagnóstico rápido es un desafío, ya que la sepsis neonatal puede superponerse con los cambios fisiológicos que ocurren al nacer. Estos cambios pueden afectar el curso normal de la adaptación neonatal y complicar este equilibrio precario, lo que dificulta la evaluación de la carga del compromiso orgánico asociado con el shock séptico. ⁽²⁾ El shock séptico puede progresar a través de tres fases consecutivas, que van desde compensado hasta no compensado. Cada una de estas fases tiene mecanismos compensatorios neuroendocrinos y signos clínicos específicos (tabla 1). ^(3,6)

Tabla 1.- Mecanismos compensatorios neuroendocrinos y signos clínicos de shock séptico

Además, el shock séptico se distingue en caliente y frío. La Tabla 2 muestra los cambios hemodinámicos y las presentaciones clínicas durante el shock séptico caliente y frío.

Tabla 2.- Cambios hemodinámicos y presentaciones clínicas durante shock caliente y frío

En el shock caliente prevalece inicialmente la vasodilatación con resistencias vasculares disminuídas, mientras aumenta el gasto cardíaco. Durante el shock frío

subsiguiente, la compensación cardíaca falla, mientras que las resistencias vasculares aumentan debido a vasoconstricción.

En adultos, el shock séptico generalmente se presenta con disfunción miocárdica y fracción de eyección cardíaca disminuida. Por el contrario, en la edad pediátrica predomina la hipovolemia grave , como lo demuestra la mejoría observada trás la sobrecarga de volumen. ⁽³⁾ El miocardio neonatal no es capaz de compensar las necesidades aumentadas a través de un aumento en el volumen de eyección (que es relativamente fijo, debido al pequeño tamaño ventricular y la reducción de la distensibilidad), ni con un aumento sostenido en la frecuencia cardíaca, que ya es alta. La taquicardia persistente también empeora la perfusión del propio miocardio que se produce durante la diástole y el consumo de O2 miocárdico, con riesgo de isquemia. ⁽³⁾
La sepsis causa acidosis metabólica e hipoxia con el consiguiente aumento de las resistencias pulmonares y persistencia de la circulación fetal, caracterizada por cortocircuitos intra y extracardiacos de derecha a izquierda. El aumento de las resistencias vasculares pulmonares y su persistencia causan insuficiencia ventricular derecha que afecta la función ventricular izquierda.

En el recién nacido, también es importante distinguir el shock séptico del cardiogénico debido a cierre del ductus arterial en las cardiopatías congénitas ductus-dependientes complejas. El tratamiento con prostaglandinas debe iniciarse de inmediato en todo neonato con shock y hepatomegalia, cianosis, soplo cardíaco, diferencia de presión arterial y/o pulsos periféricos entre miembros superiores e inferiores.

El tratamiento con prostaglandinas debe suspenderse una vez descartadas las cardiopatías ductus-dependientes. Las primeras fases de los errores metabólicos congénitos también pueden simular shock séptico. ⁽²⁰⁾

Terapia

El outcome del shock séptico depende de un reconocimiento rápido de los síntomas que sugieren sepsis y una estricta adherencia a las guías, protocolos y algoritmos de reanimación cardiopulmonar de acuerdo con las guías PALS. ^{(27, 28, 29)} El outcome también varía según la oportunidad en que se alcancen los 3 objetivos siguientes :

a) Recuperación del shock, demostrada por la normalización tanto del tiempo de llenado capilar (< 3”) como de la presión arterial; b) Infusión de antimicrobianos de amplio espectro y c) Infusión de líquidos (cristaloides) dentro de 1 hora desde el inicio de los síntomas. ⁽³⁰⁾ La figura 1 muestra los pasos iniciales en el tratamiento del shock séptico en el recién nacido.

Figura 1.-  Pasos iniciales en el tratamiento del choque séptico en el recién nacido (modificado de Referencia 30)

La administración de líquidos juega un papel importante en el manejo inicial del shock séptico. La administración de coloides (5% de albúmina) sigue siendo controvertida, ^(31,32,33) mientras que los cristaloides (solución salina para neonatos, Ringer Lactato o solución salina para niños) suelen ser los fluidos de primera línea. Un estudio observacional prospectivo enroló 49.153 niños (menores de 18 años) con sepsis grave. El estudio se llevó a cabo en 43 hospitales de EE. UU. entre 2004 y 2012. Entre 36.908 niños que fueron analizados para reanimación con líquidos, 2.398 (mediana de edad 3.2 años) recibieron solo cristaloides balanceados (es decir, ringer lactato) y 30.166 (mediana de edad 5.8 años) recibieron solo fluidos desbalanceados. Las tasas de mortalidad disminuyeron (12.5 % versus 15.9 %; p = 0.007, OR 0.76; 95 %, IC 0.62-0.93) cuando se administraron líquidos equilibrados en lugar de solución salina. Además, el autor sugirió evitar la sobrecarga de líquidos, ya que se asoció con peores outcomes. ⁽³²⁾
 

Se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en 12.529 niños (menores de 18 años) con sepsis grave o shock séptico en 382 hospitales de EE. UU. (de 2000 a 2013). Se administró ringer lactato y solución salina a 2.150 y 10.379 niños respectivamente. Se seleccionó una muestra de 2.117 niños de cada grupo (mediana de edad de 8 y 7 años para la infusión de Ringer lactato y solución salina, respectivamente). No se encontraron diferencias en la mortalidad entre los grupos (RR 0.99, 95%, IC 0.98, 1.01, p = 0.2). ⁽³¹⁾
Además, la duración de la infusión de líquidos EV también es controvertida. Sankar enroló a 96 niños menores de 18 años que recibieron bolos de líquidos con solución salina normal. Los bolos de líquidos se administraron en 45 niños (mediana de edad 6.5 años) dentro de 15-20 minutos y en 51 niños (mediana de edad 6 años) dentro de 5-10 minutos. La ventilación mecánica o el aumento del índice de oxigenación después de la reanimación con líquidos fueron menos frecuentes entre los niños que recibieron bolos de líquidos dentro de 15 a 20 minutos en las primeras 6 horas (36 % versus 57 %; riesgo relativo, 0.62; IC 95 %, 0.39–0.99) y 24 horas de shock séptico (43 vs. 68 %; riesgo relativo, 0.63; IC 95 %, 0.42–0.93). Este estudio respalda una mayor duración de los bolos de líquidos y un cambio en la práctica actual, ⁽³⁴⁾ aunque, releídos críticamente por otros, estos datos llevaron a conclusiones opuestas, a saber, que los líquidos deben administrarse dentro de 10 minutos. ⁽³⁵⁾ Es preferible utilizar una vía venosa central; sin embargo, en condiciones de emergencia, se puede utilizar un acceso intraóseo (si el peso corporal es superior a 3 kg) o un acceso venoso periférico. En el recién nacido se puede insertar el acceso venoso umbilical hasta 15 días de vida. ⁽³⁰⁾
 

Los fluidos (generalmente solución salina en neonatos) deben administrarse con precaución en neonatos, especialmente en bebés prematuros con conducto arterioso permeable persistente, debido a los riesgos de insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o reapertura de un ductus arterioso previamente cerrado. Además, la administración abundante y rápida de líquidos en recién nacidos prematuros puede provocar hemorragia intraventricular, mientras que la hipoperfusión cerebral prolongada, como consecuencia del shock séptico, puede provocar leucomalacia periventricular. ^(19,30,35) Aunque existen pocos datos, en neonatos se pueden administrar bolos de líquido (solución salina) de 10 ml/kg (hasta 40 ml/kg en la primera hora). ^(3,30) La infusión de líquidos siempre debe ajustarse a los marcadores clínicos del gasto cardíaco (es decir, hepatomegalia o aumento del trabajo respiratorio). Deben suspenderse si se desarrollan signos de sobrecarga de líquidos. ^(27,30) En recién nacidos prematuros hipotensos, algunos investigadores recomiendan que se administre un bolo único de solución salina (10 a 20 ml/kg durante 30 a 60 minutos) y, si es necesaria una intervención adicional, comenzar con medicamentos vasoactivos. ⁽³⁶⁾
El llenado de volumen está indicado antes de la intubación en casos de shock séptico severo, ya que la sedación analgésica podría precipitar una inestabilidad hemodinámica severa. (30) Si no hay respuesta al llenado de volumen, se deben infundir inotrópicos dentro de 1 hora de inicio (dopamina, dobutamina, epinefrina). Guías recientes recomiendan el uso preferencial de epinefrina o norepinefrina (en comparación con dopamina) como catecolaminas de primera línea en niños con shock séptico, ya que el efecto inotrópico y vasopresor es mayor y útil en el tratamiento del shock séptico refractario a líquidos. ⁽²⁷⁾

Existe un gran vacío de estudios sobre el uso de aminas en el período neonatal. La norepinefrina es actualmente el fármaco inotrópico de primera línea en el shock séptico infantil. ^(37,38,39) Se realizó un estudio controlado aleatorizado doble ciego ⁽⁴⁰⁾ en 40 neonatos (de los cuales 18 tenían ≤ 30 y 22 tenían ≥ 31 semanas de gestación respectivamente) con shock séptico refractario a líquidos. La epinefrina fue más eficaz que la dopamina para revertir el shock y la inestabilidad hemodinámica en recién nacidos prematuros ≤ 30 semanas de gestación, mientras que la epinefrina y la norepinefrina tuvieron una seguridad y eficacia comparables (50 % versus 30 %; RR 1.67 (IC del 95 % 0.75- 3.71) en neonatos con mayor edad gestacional (≥ 31 semanas).(40)
Un estudio observacional retrospectivo durante un período de 10 años incluyó a 279 bebés prematuros (≤ 32 semanas de gestación) con LOS, de los cuales 25 progresaron a shock séptico. Las indicaciones para la administración de bolos de líquidos y vasopresores fueron presión arterial < 20% y 41% por debajo de la encontrada antes del inicio de los síntomas de la enfermedad, respectivamente. Los autores no encontraron cambios hemodinámicos significativos cuando se administró el primer bolo de líquido, pero el inicio de los vasopresores aumentó significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca (p < 0.01). Este estudio muestra que los vasopresores, no los bolos de líquidos, aumentaron significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. ⁽⁴¹⁾
Las infecciones potencialmente mortales requieren el uso empírico inmediato y agresivo de antibióticos bactericidas. El retraso en el inicio de antibióticos para tratar el shock séptico se ha asociado con un mal resultado y un mayor riesgo de mortalidad. En adultos con shock séptico hipotensivo , se encontró que la sobrevida disminuye en un 7.6% por cada hora de retraso en la administración de antibióticos. ⁽⁴²⁾ A pesar de la muy baja calidad de la evidencia, las guías recientes para el manejo del shock séptico y la disfunción orgánica asociada a la sepsis en niños sugieren administrar antimicrobianos lo antes posible, pero dentro de la primera hora del reconocimiento. ⁽²⁷⁾ Dos estudios observacionales retrospectivos investigaron la asociación entre la administración temprana de antibióticos y la disminución de la mortalidad por sepsis en la edad pediátrica. ^(43,44)
El primer estudio ⁽⁴³⁾ se realizó en 130 niños sépticos (mediana de edad de 7.7 años), de los cuales 103 presentaban shock séptico. La mediana de tiempo desde el reconocimiento de la sepsis hasta la administración de antimicrobiano inicial fue 140 minutos. El riesgo de mortalidad aumentó cuando se administraron antimicrobianos ≥ 3 horas después del reconocimiento de la sepsis (OR no ajustado 3.92, IC del 95 % 1.3-12.1). Se llevó a cabo un estudio más amplio (de 2014 a 2016) en 54 hospitales de EE. UU. Los niños con sepsis o shock séptico (promedio de edad 7.2 años; ingresados en Servicio de Urgencia o ya hospitalizados fueron 1.179.
Entre ellos, 811 (68.8%) fueron diagnosticados como shock y 139 (11.8%) fallecieron. Se encontró una menor probabilidad ajustada a riesgo de mortalidad hospitalaria (OR 0.59, IC del 95 %, 0.38-0.93, P = 0.02) cuando se lograron los tres elementos del paquete (bundle) de sepsis de 1 hora (hemocultivo tomado antes de la administración de antibióticos). , antibióticos de amplio espectro administrados y finalización de al menos 20 ml/kg de bolo de líquido cristaloide). ⁽⁴⁴⁾ Desafortunadamente, los datos sobre asociaciones entre outcome neonatal y administración temprana de antibióticos son muy escasos. Schmatz y colaboradores investigaron el momento de inicio de los antibióticos y la mortalidad a los 7, 14 y 30 días en 113 recién nacidos con sepsis comprobada por cultivo. Aunque la población de pacientes era muy heterogénea y no se pudo definir un límite de tiempo claro, los investigadores demostraron una asociación entre el retraso en la administración de antibióticos y un mayor riesgo tanto de mortalidad como de disfunción cardiovascular prolongada. ⁽⁴⁵⁾
Los antibióticos de amplio espectro contra los patógenos más probables de EOS y LOS deben administrarse de inmediato en el shock séptico. Una combinación de ampicilina y gentamicina sigue siendo una terapia empírica apropiada para EOS. Una penicilina semisintética (oxacilina o nafcilina), en combinación con un aminoglucósido, es una terapia empírica apropiada para LOS. Se deben agregar cefalosporinas de tercera generación cuando se sospecha meningitis. La punción lumbar sigue siendo una herramienta esencial para el diagnóstico de sepsis o meningitis, orientando las terapias antibióticas adecuadas. Sin embargo, a menudo es necesario diferir la punción lumbar si el neonato presenta inestabilidad hemodinámica. ⁽⁴⁶⁾

Por tanto, más aún en estos casos, las terapias antibióticas empíricas deben tener un espectro especialmente amplio. De hecho, deben ser rápidamente eficaces en los casos más graves. Se debe usar piperacilinazobactam, carbapenem o cefepima para la cobertura de Gram-negativos, en neonatos que se sabe que están colonizados con organismos Gram-negativos resistentes. La terapia empírica debe reevaluarse dentro de las 48 horas; los antibióticos con el espectro más estrecho (desescalada) y que se distribuyan al sitio del cuerpo infectado deben administrarse de acuerdo con el patógeno recuperado de los cultivos. Los antibióticos deben suspenderse si el recién nacido ha mejorado y los cultivos sistémicos son estériles. Los programas de administración de antimicrobianos (antimicrobial stewardship programs)  pueden guiar la elección óptima de medicamentos, dosis y duración de las terapias. ^(47,48)
En conclusión, el reconocimiento y el tratamiento rápidos de la sepsis y el shock séptico mejoran el pronóstico, y los enfoques iniciales son clave para mejorar el resultado. Recientemente, se han definido enfoques para el tratamiento del choque séptico en adultos, pero aún faltan evidencias sólidas con respecto a los recién nacidos. Existe la necesidad de realizar estudios bien diseñados para esclarecer estos aspectos en el período neonatal.
 

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