Estudio observacional prospectivo del manejo respiratorio temprano en recién nacidos prematuros de menos de 35 semanas de gestación

Fernando R. Moya              BMC Pediatrics (2019) 19:147

Background

El manejo respiratorio de los prematuros con o en riesgo de síndrome de distrés respiratorio (SDR) ha evolucionado dramáticamente en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) durante la última década. Los resultados de varios ensayos aleatorios han sugerido que el uso temprano de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) ofrece beneficios potenciales sobre la intubación endotraqueal (ETI) y la ventilación mecánica (VM) con o sin administración de surfactante para bebés prematuros [1–3]. Esto ha dado lugar a guías y recomendaciones prácticas de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y otras agencias para utilizar CPAP como el modo principal de asistencia respiratoria incluso en los recién nacidos más prematuros [4, 5]. Un metaanálisis reciente sugirió que evitar la ETI y la VM reduce significativamente la incidencia de muerte o displasia broncopulmonar (DBP) en prematuros de menos de 30 semanas de edad gestacional (EG) [6]. Además, el procedimiento de ETI puede dar lugar a complicaciones, y la intubación primaria, así como tambien la reintubación, se han reconocido como factores de riesgo de muerte y otras morbilidades en los recién nacidos prematuros [7-9].
A pesar de que las guías de la AAP recomiendan la CPAP como el modo primario de soporte respiratorio incluso en los recién nacidos más prematuros, con frecuencia, los bebés prematuros son intubados en la sala de partos (DR) para maniobras de reanimación y suministro de surfactante [10]. Además, de aquellos que se inician en CPAP, una proporción variable falla en esta terapia y finalmente son intubados.  Dargaville y colegas informaron recientemente sobre una gran cohorte de más de 19 000 recién nacidos admitidos en la UCIN de la Red Neonatal de Australia y Nueva Zelanda entre 2007 y 2013 [11]. Los neonatos que no necesitaron soporte respiratorio en las primeras 24 h después del nacimiento o aquellos que tenían rotura de membranas durante > 14 días (aproximadamente 14 % de la cohorte original) fueron excluídos.  Alrededor del 70 % de los bebés entre 25 y 28 semanas completas y el 21 % de los que tenían entre 29 y 32 semanas fueron intubados antes de que se iniciara la CPAP. Entre los manejados inicialmente con CPAP,  43 y 21 % de esos grupos de edad gestacional experimentaron una falla de CPAP, respectivamente. Los bebés que fracasaron con la CPAP tenían un mayor riesgo de muerte y otros resultados adversos. El momento de la falla de CPAP y las razones no se describieron en detalle.

Muchos informes de un solo centro publicados antes del informe de Dargaville sugirieron que la causa más común de falla de CPAP entre los bebés prematuros es la deficiencia de surfactante, probablemente porque evitar la ETI (intubaciín ET)  retrasa el enfoque habitual de la terapia de reemplazo de surfactante [12, 13]. Más recientemente, se han recomendado enfoques alternativos "menos invasivos" o "mínimamente invasivos" para la administración de surfactante, tales como "LISA" o "MIST", sin embargo, estos no se usan ampliamente en todas las regiones [14, 15]. Dados estos cambios en los enfoques del tratamiento respiratorio, aún no está claro qué proporción de recién nacidos prematuros en una EG determinada necesitan ETI y terapia de reemplazo de surfactante, así como tambien el momento y los motivos de estas intervenciones terapéuticas. Por lo tanto, nuestro objetivo fue identificar, describir y comparar prospectivamente en una cohorte amplia, no selectiva y contemporánea de recién nacidos prematuros su manejo respiratorio inicial, con especial énfasis en la incidencia, las indicaciones, el momento y las condiciones que dan lugar a ETI y administración de surfactante.   Intentamos caracterizar estos eventos en todos los bebés prematuros, sin exclusiones, admitidos en las UCIN en varias áreas geográficas.

Métodos

Este estudio observacional prospectivo fue revisado y aprobado por comités de revisión institucionales y/o comités de ética de la investigación. Después de obtener el consentimiento informado por escrito de los padres/representantes legales, registramos prospectivamente los datos pertinentes en todos los recién nacidos prematuros consecutivos entre 26 + 0 y 34 + 6 semanas GA admitidos en 27 UCIN de nivel III en EE. UU. (19 sitios), Canadá (3 sitios) y Polonia (5 sitios), ver Apéndice. Todos los datos recopilados se anonimizaron para garantizar el cumplimiento de los derechos de privacidad del paciente. La información registrada incluía características demográficas y de referencia (línea de base) , así como antecedentes relacionados con el embarazo, incluyendo la administración de esteroides prenatales. Además, recopilamos datos clínicos más detallados centrados principalmente en el uso inicial de modalidades de asistencia respiratoria, incluyendo la utilización de CPAP, el momento y los motivos de la ETI, la administración de surfactante y de cafeína/otras metilxantinas, y la aparición de morbilidades neonatales durante los primeros 7 días después nacimiento. Los investigadores podían designar más de una razón para la ETI. En particular, la administración de surfactante no se ofreció como motivo para la intubación en un intento de identificar y capturar los factores clínicos que provocan la necesidad de surfactante.
Las definiciones de morbilidades neonatales comunes utilizadas fueron las siguientes: SDR, presencia de signos clínicos de dificultad respiratoria y necesidad de oxígeno suplementario con confirmación de radiografía de tórax; ductus arterioso permeable (PDA), signos clínicos y confirmación ecocardiográfica; hemorragia intraventricular (HIV), vista en ecografía craneal y graduada según lo descrito por Papile et al. [16]; y enterocolitis necrotizante (NEC), presencia de signos clínicos y radiográficos como se describe por Bell et al. [17].

Los datos se desidentificaron en los sitios y se recopilaron centralmente. Los neonatos se dividieron en tres grupos según su EG al nacer, a saber, 26 + 0 a 28 + 6 semanas, 29 + 0 a 32 + 6 semanas y 33 + 0 a 34 + 6 semanas. La asignación de edad gestacional se basó en el último período menstrual o en la evaluación postnatal de Ballard. La comparación estadística entre los grupos se realizó mediante pruebas de chi-cuadrado.

Resultados

Desde mayo de 2015 hasta julio de 2016 se enrolaron un total de 2093 recién nacidos prematuros y se proporcionó información evaluable. El número de neonatos de cada país fue el siguiente: 1507 de EE. UU. (19 UCIN), 254 de Canadá (3 UCIN) y 332 de Polonia (5 UCIN). De estos, 378 (18 %) tenían 26 a 28 semanas de EG, 835 (40 %) tenían 29 a 32 semanas y 880 (42 %) tenían 33 a 34 semanas. Otras características de esta cohorte se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1.- Características demográficas por Edad Gestacional

La exposición prenatal a esteroides estaba inversamente relacionada con la edad gestacional; 81 % de todos los neonatos y el 89 % de los recién nacidos ≤ 32 semanas estuvieron expuestos a esteroides prenatales. El uso de esteroides prenatales, la incidencia de SDR y la utilización de soporte ventilatorio u oxígeno suplementario fueron similares en todos los países (datos no mostrados).
Las tasas generales de neonatos diagnosticados con SDR y manejados con soporte respiratorio no invasivo (CPAP) se muestran en Tabla 2, al igual que las tasas de falla de CPAP e intubación. Como era de esperar, una mayor proporción de recién nacidos entre 26 y 28 + 6 semanas fueron diagnosticados con SDR en comparación con aquellos grupos con EG más avanzada, 29 semanas o más, ya sea intubados dentro de los 15 minutos posteriores al nacimiento o después de los 15 minutos posteriores al nacimiento, incluyendo aquellos manejados inicialmente con soporte respiratorio no invasivo (Tablas 2 y 3). Esto también se reflejó en la distribución de neonatos que recibieron surfactante (Tabla 3). Es de destacar que el enfoque estándar de ETI (intubacion ET) , seguido de VM, siguió siendo el enfoque más común para la administración de surfactante en los datos que informaron las UCIN para nuestro estudio. Además, el uso de metilxantina, particularmente cafeína, fue muy común, especialmente entre los recién nacidos < 32 semanas.

Tabla 2.-  Intervenciones respiratorias por Edad gestacional. Todos los pacientes

Tabla 3.-  Soporte respiratorio para pacientes intubados tempranamente (< 15 min desde el nacimiento) en comparación con sujetos manejados inicialmente con soporte respiratorio no invasivo y/o intubados ≥ 15 min desde el nacimiento

En toda la población, la mediana de tiempo para iniciar cafeína/otras metilxantinas fue 3.5, 3.5 y 2.2 horas de edad para los tres grupos de EG, respectivamente. En general, 43% de todos los neonatos comenzaron con CPAP; hay una diferencia significativa (p < 0,001) al comparar el número de neonatos que comenzaron con CPAP entre los grupos de EG (la mayoría de recién nacidos en el grupo de 29 a 32 semanas, pero una menor proporción de las otras categorías de EG; Tabla 2). Las medianas de tiempo para inicio de esta terapia por categoría de EG fueron 0.25, 1.50 y 3.16 h, respectivamente. No es de extrañar que el fracaso de la CPAP fuera mayor con una EG más baja, al igual que el diagnóstico de SDR, que fueron significativamente diferentes en comparación con los grupos de EG. Como era de esperar, la incidencia de SDR y uso de surfactante fue sustancialmente mayor en los bebés intubados dentro de los 15 minutos posteriores al nacimiento en comparación con los no intubados antes de los 15 minutos posteriores al nacimiento, incluyendo los tratados inicialmente de forma no invasiva (31 y 21 % respectivamente), independientemente de la edad gestacional. (Tabla 3). Las tasas generales de ETI (intubación traqueal) se muestran en Figura 1. Estas fueron aproximadamente 74 % para los recién nacidos de 26 a 28 semanas, 33 % para 29 a 32 semanas y 16 % para 33 a 24 semanas.

Figura 1.-  Proporción de sujetos intubados por momento indicado

Las tasas generales y el momento de ETI (intubación traqueal) fueron similares entre los países de las cohortes (Figura 2); sin embargo, las tasas entre sitios dentro de cada país variaron ampliamente (Figura 3). En los sitios de EE. UU., las tasas de IET (intubación traqueal) en recién nacidos de 26 a 28 semanas dentro 15 minutos variaron del 30 al 60 % en la mayoría de los sitios, pero para los sitios que incluyeron al menos 5 sujetos en este grupo de edad, fue tan bajo como 0 % y tan alto como 83%. Los sitios con tasas bajas de ETI dentro de los 15 minutos no necesariamente tuvieron tasas más altas de ETI más tarde. Se observó una variabilidad similar en Polonia (71–83 % en general; 22–67 % dentro de 15 min) y Canadá (64–100 % en general; 24–75 % dentro 15 min) en este grupo de AG, y dentro de todos los países para neonatos entre 29-32 y 33-34 semanas.

Figura 2.-  Intubación por EG y País

Figura 3.- Intubación por EG y Centro. Dentro de cada rango de EG, las tasas de intubación entre sitios aparecen variables. Se muestran sitios con ≥ 10 pacientes en una categoría EG

Las razones más comunes para ETI (además de "otras", que generalmente incluían la necesidad de administración de surfactante) se muestran en Tabla 4, desglosadas por aquellos que fueron intubados dentro de los 15 minutos posteriores al nacimiento versus aquellos que no fueron intubados dentro de los 15 minutos posteriores al nacimiento, incluyendo aquellos tratados inicialmente con asistencia respiratoria no invasiva.

Tabla 4.- Razones de intubación endotraqueal por EG

Las razones para la intubación difieren notablemente entre los bebés intubados antes o después de los 15 minutos de vida. Los motivos informados para la intubación fueron similares en los sitios de EE. UU. y Polonia, pero se mencionaron menos motivos en los sitios de Canadá, donde rara vez se eligió la VM como el motivo de la ETI. La mortalidad global durante los primeros 7 días después del nacimiento fue baja (Tabla 5). Además, las fugas de aire se observaron con poca frecuencia, y la mayoría eran neumotórax (datos no mostrados).

Tabla 5.-  Mortalidad y morbilidades neonatales comunes durante los primeros 7 días

Como era de esperar, la tasa de morbilidades comunes asociadas con la prematuridad observada durante los primeros 7 días fue mayor a menor EG. No se recolectaron datos más allá de los 7 días de vida debido a los objetivos del estudio de capturar datos durante los primeros 7 días de vida; por lo tanto, la incidencia de complicaciones de la prematuridad está indudablemente subestimada ya que no se ha considerado todo el período neonatal.

Discusión

En la actualidad, el manejo respiratorio de los recién nacidos prematuros con o en riesgo de tener problemas respiratorios implica con frecuencia el uso de CPAP como primera línea de tratamiento. Esto se ha recomendado incluso para los recién nacidos más prematuros [4, 5]. Si bien este enfoque puede reducir el riesgo de muerte y DBP, aún no está claro qué proporción entre todos los recién nacidos prematuros nacidos en una cierta EG en realidad se pueden manejar con éxito solo con CPAP, especialmente a edades gestacionales más bajas. Grandes ensayos aleatorizados que compararon la CPAP con otros enfoques (p. ej., ETI y administración de surfactante) se han centrado en poblaciones más seleccionadas debido a sus criterios de elegibilidad, que generalmente involucraron a bebés prematuros más estables que no necesitaban reanimación [1, 3, 10]. Esto dificulta la generalización de esos hallazgos a todos o a la mayoría de los recién nacidos prematuros de edades gestacionales similares. Por lo tanto, se vuelve bastante importante tener buenas estimaciones de lo que implica el manejo respiratorio inicial para todos los bebés a una edad gestacional dada.
Nuestros grandes datos contemporáneos obtenidos en varias regiones geográficas demuestran que una proporción sustancial de bebés prematuros todavía se someten a ETI. Como era de esperar, esto ocurre con mayor frecuencia a una EG más baja, con una frecuencia de ETI esencialmente el doble para los bebés de 26 a 28 + 6 semanas en comparación con los de 29 a 32 ^{+ 6} semanas y es cuatro veces mayor en comparación con los bebés de 33 a 34 ^{+ 6} semanas. Entre los bebés de 26 a 28 ^{+ 6} semanas en nuestro estudio, alrededor del 75 % finalmente fueron intubados y la mayoría de las ETI ocurrieron en las primeras tres horas después del parto. Un informe reciente de Chawla y colegas [18] utilizando datos del estudio SUPPORT realizado por la Red Neonatal del NICHD reveló que 81 % de los bebés enrolados entre las semanas 24 y 28 de EG fueron intubados durante las primeras 24 h después del nacimiento. Además, los datos publicados recientemente que incluyeron bebés < 28 semanas atendidos en UCIN canadienses mostraron que al menos el 74% fueron intubados para recibir surfactante [10]. Incluso es posible que se intubaran y luego se extubaran neonatos adicionales sin recibir surfactante.

Dentro de la Red Neonatal de Australia y Nueva Zelanda, 70 % de los neonatos entre las semanas 25 y 28 de EG y el 21 % de los de 29 a 32 semanas de EG fueron intubados [11]. Los datos de estos informes y nuestro propio estudio contemporáneo son notablemente consistentes en estos hallazgos y revelan que la ETI se usa con frecuencia entre los bebés prematuros, a pesar de las recomendaciones recientes y la exposición relativamente alta a los esteroides prenatales. Nuestros datos también muestran que, en todas las regiones involucradas en nuestro estudio, la proporción de bebés prematuros que fueron intubados fue notablemente similar. Sin embargo, dentro de cada región hubo una variabilidad sustancial entre los centros. Tal variabilidad no es infrecuente en la práctica clínica, especialmente a lo largo del tiempo, y se ha demostrado previamente para intervenciones y resultados específicos [11, 19, 20]. A pesar de esto, la frecuencia general de ETI informada por la mayoría de los centros en nuestro estudio está dentro de lo que se ha publicado en varios otros estudios [2, 10, 11, 18, 19].

Nuestro estudio intentó establecer las razones por las que se utilizó ETI según lo determinado por los investigadores participantes (ver Apéndice). En las tres categorías de EG, la mayoría las razones comunes fueron las medidas de reanimación y la necesidad de proporcionar ventilación mecánica. Mientras que la pregunta de si la ETI se usó específicamente para la administración de surfactante no se planteó directamente, las necesidades de FiO2 por encima del umbral de la UCIN y el aumento del trabajo respiratorio, un sustituto de distrés respiratorio, también fueron relativamente comunes y siguieron la misma progresión de ser más frecuentes a edades gestacionales más bajas. Como era de esperar, el uso de surfactante fue alto en los neonatos que fueron intubados tempranamente, y aún frecuente en aquellos recién nacidos que recibieron soporte no invasivo inicialmente (53, 23 y 10%, respectivamente en las tres categorías de EG evaluadas (Tabla 3).
La proporción de neonatos diagnosticados con SDR fue ligeramente inferior pero siguió el mismo patrón. Esta diferencia fue mayor en la categoría de EG más baja, lo que probablemente refleja que algunos neonatos recibieron surfactante de manera profiláctica, especialmente si fueron intubados muy temprano. Cabe señalar que actualmente un número significativo de recién nacidos prematuros aún desarrollan SDR y reciben surfactante, a pesar de una exposición adecuada a los esteroides prenatales. En general, 89% de los bebés ≤ 32 semanas en nuestro estudio estuvieron expuestos a esteroides prenatales. Esta cifra es similar a otros estudios descriptivos o ensayos clínicos recientes de intervenciones respiratorias [1–3, 10, 11, 14, 15, 18, 19].
El método utilizado para la administración de surfactante está evolucionando hacia enfoques menos invasivos [14, 15, 21]. Estas técnicas buscan evitar la IET clásica utilizando un tubo endotraqueal y VM. Aunque breve y utilizando un dispositivo diferente (catéter en lugar de un TET), este enfoque aún requiere la intubación de la tráquea. Muchos de los estudios controlados de estos nuevos enfoques no han sido de gran tamaño y han informado mejoras variables en los resultados clínicos [3, 14, 22, 23]. Una revisión sistemática reciente que utilizó un metanálisis en red sugirió que la "administración de surfactante menos invasiva" (LISA, por sus siglas en inglés), un procedimiento en el que se administra surfactante en las vías respiratorias inferiores después de la canulación con un tubo flexible más pequeño (como una sonda nasogástrica), produce menos muertes o BPD que usando otras técnicas [24] A pesar de esto, LISA se usó con poca frecuencia entre las 27 UCIN que participaron en nuestro estudio y el método preferido de administración de surfactante informado involucró ETI. Esta técnica requiere habilidad y experiencia apropiadas para visualizar e insertar un pequeño catéter a través de las cuerdas vocales [10, 15].

Nuestros datos indican que un poco menos de la mitad de todos los bebés entre 26 y 34 + 6 semanas GA comienzan con CPAP. La categoría de EG en la que se inició con mayor frecuencia CPAP fue entre 29 a 32 ^{+ 6} semanas. La baja proporción de neonatos que se sometieron a una prueba de CPAP en la RD (sala de partos o delivery room)  (es decir, los primeros 15 minutos de vida) refleja la necesidad de intubación y maniobras de reanimación en los neonatos más enfermos (alta incidencia de SDR independientemente de la EG) o la falta de voluntad para proporcionar una prueba de CPAP. Dargaville y cols informaron que iniciaron CPAP en una mayor proporción de estos bebés, pero ellos solo informaron sobre bebés que desarrollaron distrés respiratorio, mientras que nuestro estudio incluyó a todos los bebés [11]. A pesar de esto, como se demuestra en nuestros hallazgos y otros informes, la falla de CPAP es relativamente común entre los bebés prematuros, especialmente en las edades gestacionales más bajas [11, 12]. No caracterizamos las presiones utilizadas mientras se usaba CPAP o qué tipo de CPAP se utilizó. Más bien, nos enfocamos en por qué los bebés se sometieron a ETI, lo cual incluyó a aquellos que comenzaron con CPAP.
Recientemente, un informe adicional de Dargaville y colegas sugirió que el uso selectivo de la administración mínimamente invasiva de surfactante mejora el éxito de la CPAP entre los bebés de 29 a 32 semanas de edad gestacional [15]. Estos métodos, como se señaló anteriormente, no están exentos de riesgos ya que aún se requiere la visualización de las cuerdas vocales y el uso de un laringoscopio. Tener formas alternativas de administrar surfactante sin ETI debería aumentar la probabilidad de evitar la VM y potencialmente disminuir otras morbilidades. Estudios recientes, aunque pocos y relativamente pequeños, se han centrado en la administración de surfactante sin invadir las vías respiratorias inferiores, es decir, utilizando una vía respiratoria con mascarilla laríngea y mediante aerosolización [25-27]. Si se demuestra que estos enfoques tienen éxito, proporcionarían herramientas adicionales con las que mejorar el manejo respiratorio de los bebés prematuros.

Desde la publicación por Schmidt y cols de un efecto potencialmente beneficioso de la cafeína en la reducción de la BPD entre los bebés prematuros < 1250 g al nacer, su uso ha aumentó dramáticamente [28, 29]. En su estudio, la cafeína se inició a una mediana de edad de 3 días. Un estudio más pequeño más reciente informó una mejora de la hemodinámica y una fuerte tendencia hacia una menor necesidad de intubación mediante la administración de cafeína dentro de las 2 horas posteriores al nacimiento [30]. Este hallazgo preliminar no fue corroborado por un gran estudio observacional realizado por Patel et al., que no encontró que la administración temprana de cafeína el día del nacimiento redujera la tasa de falla de CPAP en bebés de muy bajo peso al nacer [29]. Cabe señalar que LISA y las técnicas relacionadas se realizan con mayor frecuencia después de que el neonato haya recibido cafeína, a menudo dentro de los primeros 30 a 60 minutos de vida. Nuestros datos muestran claramente que la cafeína/otras metilxantinas se usan ampliamente y se comienzan a usar temprano; sin embargo, nuestro estudio no evaluó el momento de tratamiento con cafeína en relación con ETI (intubación traqueal).
 Este estudio observacional recopiló datos de manera prospectiva de todos los recién nacidos ingresados ​​en la UCIN que cumplieron con los criterios de ingreso y para quienes se solicitó el consentimiento informado. obtenido. Los centros participantes emplearon sus propios estándares de práctica y diferentes enfoques para el manejo de bebés en todo el amplio espectro de EG, lo que podría ser una limitación del estudio, pero también refleja el informe del manejo del "mundo real" de bebés prematuros de 26 a 34 semanas completas de EG .

No estandarizamos las definiciones de parámetros tales como las técnicas WOB, INSURE y LISA; esto puede explicar la variabilidad que observamos entre centros y regiones con respecto a las diferencias en el manejo de los pacientes. No obstante, nuestros datos son consistentes con los del informe reciente de Beltempo y colegas que emplearon una encuesta basada en la web para evaluar los patrones de práctica en todas las unidades utilizando la práctica común a nivel de unidad en lugar de opiniones/prácticas personales para evaluar el manejo respiratorio de bebés extremadamente prematuros. [31] . Esta encuesta multirregional mostró marcadas variaciones en la práctica del manejo respiratorio de los bebés extremadamente prematuros, como observamos, pero algunas similitudes entre las redes, como vimos en todas las regiones.

Conclusión

En conclusión, nuestros datos contemporáneos de 27 UCIN que enrolaron a más de 2.000 bebés prematuros en tres países demuestran que los bebés prematuros entre 26 y 34 ^{+ 6} semanas GA a menudo se someten a ETI, a pesar de una alta tasa de uso de esteroides prenatales y la utilización frecuente de CPAP temprano y cafeína / otras metilxantinas relativamente temprano. A pesar de las guías publicadas para el manejo del SDR , la frecuencia y el momento de la ETI varían ampliamente, aparentemente sin relación con la gravedad de la enfermedad y, a menudo, sin una prueba de CPAP. Se desconoce el impacto de esta variabilidad en la práctica. La necesidad de ETI es mayor a menor GA, y esta intervención a menudo se necesita para la reanimación y el manejo del distrés respiratorio. Nuestros datos proporcionan una estimación razonable de la proporción de neonatos que pueden beneficiarse del empleo de enfoques de apoyo respiratorio no invasivos basados en evidencia más estándar, como CPAP, para reducir la ETI (intubación traqueal) y la VM.
 

Referencias