Esteroides postnatales en Displasia broncopulmonar

Enero 2023

 

 

 

 

Esteroides postnatal en prematuros con displasia broncopulmonar en evolución

 

Zeyar T. Htun               Journal of Perinatology (2021) 41:1783–1796

 

Introduction


La displasia broncopulmonar (DBP) es una de las morbilidades más comunes en los prematuros extremos y está fuertemente asociada con malos outcomes neurocognitivos [1]. La inflamación persistente causa un desarrollo pulmonar anormal caracterizado por simplificación alveolar y fibrosis, juega un papel crucial en el desarrollo de la DBP [2]. Los orígenes inflamatorios de la DBP son multidimensionales.
El reclutamiento de células inflamatorias puede comenzar in útero, en el contexto de corioamnionitis clínica o histológica. Después del nacimiento, varios factores pueden agravar el proceso inflamatorio, tales como sepsis, ventilación mecánica, exposición a oxígeno y/o enfermedades agudas intercurrentes tales como enterocolitis necrosante [1–3]. Estos insultos inflamatorios pueden causar reclutamiento de mediadores proinflamatorios y células inflamatorias (p. ej., leucocitos polimorfonucleares, macrófagos) dentro del tejido pulmonar prematuro. El entorno proinflamatorio contribuye a los diversos signos patológicos de necrosis epitelial, fibrosis, tabicación y simplificación alveolar inapropiadas y crecimiento microvascular desregulado que se observa en la DBP en evolución [2]. El uso clínico de corticosteroides tiene como objetivo disminuir la inflamación en los pulmones mediante la disminución del recuento de linfocitos, promoción de citocinas antiinflamatorias y supresión de citocinas proinflamatorias mediante modificación genómica [4].
 

Debido a sus propiedades antiinflamatorias, los corticosteroides, como la dexametasona y la hidrocortisona, se usan para prevenir y controlar la DBP.

Se revisará la farmacología de los corticosteroides y la evidencia existente para el uso de corticosteroides posnatales en prematuros y se recomendarán estrategias de manejo de esteroides basadas en la evidencia disponible, teniendo cuidado cuando la evidencia es menos robusta. La evidencia disponible con respecto al uso rutinario de corticosteroides inhalados (ICS) para el tratamiento de la DBP sugiere que actualmente no se recomienda; por lo tanto, los Corticoides inhalados tendrán una discusión limitada en esta revisión. Finalmente, un desafío importante en el uso de esteroides para la enfermedad pulmonar neonatal es la preocupación por la supresión suprarrenal y el riesgo de insuficiencia suprarrenal si los glucocorticoides se interrumpen demasiado rápido. Se abordará este problema y las posibles estrategias de manejo para el médico ("Manejo de la supresión suprarrenal"). Dado que hay datos limitados disponibles que brindan dicha orientación, brindamos nuestra experiencia clínica compartida en el manejo de la supresión suprarrenal, así como también el asesoramiento a las familias, el seguimiento con el clínico y el control, si es necesario, una vez que el paciente es dado de alta del hospital.
 

Farmacología de los esteroides


Mecanismo de acción y propiedades del fármaco.


Los corticosteroides ejercen sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores a través de mecanismos genómicos [5]. Difunden a través de las membranas celulares y se unen a receptores, lo que induce un cambio conformacional del receptor y la formación del complejo receptor-corticosteroide [2, 4, 6]. El complejo receptor-corticosteroide ingresa al núcleo celular. Para los glucocorticoides, el complejo se une al ADN en un motivo de elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) que causa transactivación (regulación positiva de la expresión del mediador antiinflamatorio) y transrepresión (inhibición de la expresión del mediador proinflamatorio). Un ejemplo de transpresión se ilustra mediante un GRE que bloquea la expresión del factor nuclear κB o proteína activadora 1, los cuales son factores de transcripción responsables de promover las expresiones génicas proinflamatorias (Figura 1) [5]. Otros efectos de los corticosteroides incluyen la inhibición de la fosfolipasa A2 (que también es responsable de la producción de mediadores proinflamatorios) y la inhibición de los genes responsables de la expresión de la ciclooxigenasa-2 [4].

 

Figura 1.- Mecanismo de efectos de los corticoides. Después de que un glucocorticoide atraviesa la membrana celular, forma un receptor complejo glucocorticoide-glucocorticoide (GR). Luego, este complejo es capaz de ingresar al núcleo celular y ejercer efectos genómicos que aumentan o disminuyen la transcripción de genes. Este complejo también puede tener efectos no genómicos al aumentar la síntesis de anexina A1 o interactuar con la membrana celular.


Farmacología del Glucocorticoide


Los glucocorticoides tienen una rápida absorción y, en general, una buena biodisponibilidad oral, que oscila entre 60 y 100%. Endógenamente, ≥90% del cortisol sérico se une a proteínas (reversible) sea con albúmina o transcortina (también conocida como globulina transportadora de corticosteroides (CBG) o Serpin A6) [7, 8]. Un mecanismo similar ocurre con los corticoides sintéticos, aunque el porcentaje unido a proteínas varía para cada fármaco [5]. La porción libre restante es el componente biológicamente activo que atraviesa la membrana celular y media los efectos moleculares del esteroide.

A concentraciones de esteroides más altas, la globulina transportadora de corticosteroides (CBG) puede saturarse, causando un aumento de los esteroides libres disponibles para acceder a la célula [9]. Cabe destacar que los niveles de CBG son más bajos en los bebés prematuros y enfermos, lo que aumenta la cantidad de esteroides libres [10, 11]. Un nivel de cortisol mide el nivel total de cortisol (ligado y libre). Por lo tanto, las mediciones de cortisol en estos bebés pueden sobrestimar la necesidad para un reemplazo, ya que es posible que no refleje con precisión el nivel de cortisol libre. Los glucocorticoides experimentan metabolismo hepático a través de reacciones de oxidación y reducción de fase 1 seguidas de conjugación de fase II. Las reacciones de fase II implicadas en el metabolismo de los corticosteroides incluyen la sulfatación o la glucuronidación. Los metabolitos inactivos se excretan por vía renal (1-20 % se excreta como fármaco inalterado) [5, 9]. Dado que la maduración de estos sistemas de órganos se ve afectada en el recién nacido prematuro, se necesita más investigación sobre la farmacocinética de varios glucocorticoides sistémicos administrados a bebés prematuros para la prevención/tratamiento de la DBP.

 

Comparación de corticoestroides

 

Los esteroides naturales poseen actividad glucocorticoide y mineralocorticoide en algún grado [12]. El cortisol es el glucocorticoide endógeno producido por la glándula suprarrenal a través del metabolismo del colesterol. La aldosterona es el principal mineralocorticoide producido por la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal, con secreción regulada por el sistema renina-angiotensina [4]. El efecto de los mineralocorticoides ocurre principalmente en las células epiteliales renales y está mediado por receptores de mineralocorticoides intracelulares que regulan la transcripción de los canales de sodio. Esta vía mejora la absorción de sodio y la excreción de potasio en las nefronas con la subsiguiente reabsorción pasiva de agua que causa aumento del volumen intravascular y de presión arterial [13].
Los análogos de corticosteroides derivados sintéticamente tienen propiedades intrínsecas para imitar y aumentar la actividad y potencia de los glucocorticoides o mineralocorticoides. Las modificaciones estructurales sintéticas (Figura 2) mejoran la especificidad del receptor de glucocorticoides y la duración de la unión al receptor [4]. La estructura básica del cortisol incluye cuatro anillos básicos (A-D) y varias características importantes tanto para la actividad glucocorticoide como mineralocorticoide. La orientación no plana de los diversos grupos moleculares adjuntos explica la actividad biológica del esteroide [5]. Los componentes estructurales que son críticos para la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide incluyen el grupo 3-cetona y el doble enlace 4,5 en el anillo A. La presencia del grupo 17-hidroxilo contribuye tanto a la función como a la potencia glucocorticoide. El grupo 11- hidroxilo también se necesita un grupo hidroxilo para la actividad glucocorticoide.

 

Figura 2 Estructura molecular del cortisol endógeno y otros derivados estructurales sintéticos. La estructura básica del cortisol, el corticosteroide corporal endógeno, incluye cuatro anillos básicos (A-D) y varias características importantes para la actividad tanto de glucocorticoides como de mineralocorticoides. La orientación no plana de los diversos grupos metilo (CH3) e hidroxilo (OH) explica la actividad biológica del esteroide [5]. Los componentes estructurales que son críticos para la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide incluyen el grupo 3-cetona y el doble enlace 4,5 en el anillo A. La presencia del grupo 17-hidroxilo contribuye tanto a la función como a la potencia glucocorticoide. El grupo 11-hidroxilo es necesario para la actividad glucocorticoide, pero no para la actividad mineralocorticoide.


Los principales corticosteroides utilizados por los efectos antiinflamatorios en neonatos con displasia broncopulmonar incluyen hidrocortisona, dexametasona, prednisolona y metilprednisolona. Aunque se han considerado otros corticosteroides, tales como betametasona y fludrocortisona, hay datos limitados y variables disponibles para respaldar el lugar de cualquiera de los fármacos en la evolución de la DBP y no se revisarán [14, 15]. La actividad glucocorticoide y mineralocorticoide de estos corticosteroides se describe en relación con la hidrocortisona, el análogo sintético del cortisol (Tabla 1). La hidrocortisona posee principalmente actividad glucocorticoide, aunque exhibe actividad mineralocorticoide en dosis suprafisiológicas. La actividad mineralocorticoide se elimina a dosis fisiológicas (8-10 mg/m2/día) debido a la conversión renal de cortisol a cortisona por la 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 [5, 16].

 

Tabla 1.-   Comparación de corticosteroides sistémicos


Son necesarias dosis más altas de hidrocortisona para alterar la respuesta inmunitaria desregulada que contribuye a la DBP. Si bien las dosis suprafisiológicas de hidrocortisona podrían tener un efecto mineralocorticoide, las dosis utilizadas en el tratamiento de estos neonatos no alcanzan el umbral farmacológico para inducir una retención significativa de sodio o hipertensión. Las dosis farmacológicas para la prevención o el tratamiento de la DBP pueden variar desde dosis ligeramente superiores a las fisiológicas hasta dosis de estrés superiores a las recomendadas y, por lo tanto, pueden o no inducir un efecto mineralocorticoide (como hipertensión) dependiendo de la dosis y la duración [14, 17]. Debido a su rápida absorción oral y su corta duración, la hidrocortisona es apropiada para el reemplazo fisiológico de cortisol en el contexto de la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) que ocurre con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides (Tabla 1) [4, 16]. Esto se discutirá más adelante en "Manejo de la supresión suprarrenal". La dexametasona es un agonista glucocorticoide de acción prolongada que es unas 25 veces más potente que la hidrocortisona.
La potencia de la dexametasona se atribuye a su relativa estabilidad debido a la estructura halogenada (carbono 9) y al doble enlace adicional que se encuentra entre los carbonos 1 y 2 (Figura 2).

 

La dexametasona posee afinidad únicamente por la albúmina (sin afinidad por la transcortina) con ~75% de capacidad de unión al plasma [5]. A diferencia de otros glucocorticoides (p. ej., prednisolona), la biodisponibilidad de la dexametasona no está sujeta al procesamiento por parte de la 11β-HSD (tipo 1 o 2). De hecho, la dexametasona no requiere activación para ejercer efectos sobre los receptores de glucocorticoides y no se une a los receptores de mineralocorticoides [18].

 

La prednisolona y la metilprednisolona son glucocorticoides sintéticos con una potencia similar y se usan indistintamente en la práctica. La prednisona es un profármaco que la 11β-HSD1 convierte en su forma activa, la prednisolona, en el hígado [2, 4]. La metilprednisolona, un corticosteroide que contiene una potencia glucocorticoide similar a la prednisolona, a veces se usa en lugar de la prednisolona cuando se desea una formulación intravenosa. Históricamente, estos corticosteroides se han utilizado de forma segura para otras enfermedades pulmonares, principalmente en la población pediátrica con asma [19-21].

 

Manejo postnatal de esteroides en prematuros


Los ensayos clínicos que examinan el uso de corticosteroides posnatales para prevenir la displasia broncopulmonar en prematuros se centran en dos períodos de tiempo (definidos por revisiones Cochrane)   : uso "temprano" (0 a 7 días de edad) y uso "tardío" (> 7 días de edad) [22, 23].
 

Uso precoz de corticosteroides postnatales  (0–7 días de edad)  para prevenir DBP


El uso temprano de corticosteroides posnatales (desde el nacimiento hasta los 7 días de edad) apunta a la insuficiencia relativa de cortisol y media en la lesión inflamatoria en el período perinatal (tal como corioamnionitis, déficit de surfactante y ventilación mecánica invasiva temprana) [24, 25]. La dexametasona se ha estudiado más extensamente en ensayos controlados aleatorios (ECA). La dexametasona temprana (dentro de los 7 días posteriores al nacimiento) disminuye la incidencia de muerte o DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual (PMA) (riesgo relativo (RR) 0.87, intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %) 0.80–0.94) y reduce la DBP , definida como suplemento de oxígeno a las 36 semanas de PMA (edad post menstrual)   (RR 0.71, IC del 95 %: 0.62–0.81) en comparación con el placebo [22]. Sin embargo, estos beneficios pulmonares se ven superados por el efecto adverso a corto plazo asociado de perforación gastrointestinal, específicamente en conjunto con indometacina, y los efectos adversos a largo plazo en el neurodesarrollo [22]. Específicamente, la dexametasona temprana aumenta el riesgo de deterioro neuromotor y parálisis cerebral (PC), incluso considerando cursos de tratamiento de tan solo 3 días [26, 27]. En este contexto, no se puede recomendar el uso temprano (< 7 días de edad) de dexametasona ya que los efectos adversos a corto y largo plazo son preocupantes y superan el beneficio de la disminución de de DBP.

Por el contrario, datos emergentes pueden respaldar el rol del uso temprano de hidrocortisona para prevención de DBP. En 2016, el estudio PREMILOC (N = 523) documentó una mejor sobrevida sin DBP a las 36 semanas de Edad Postmenstrual en prematuros tratados con 10 días de hidrocortisona en dosis bajas iniciada antes de 24 h de edad en comparación con placebo (60 % versus 51 % , OR 1.48, IC 95% [1.02-2.16], p = 0.04) (Tabla 2) [28].

 

Tabla 2.- Recomendaciones de uso de corticoesteroides postnatales en varios momentos de tiempo

 

El estudio PREMILOC evitó el riesgo potencial de aumento de la perforación gastrointestinal al prohibir los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) profilácticos en las primeras 24 h de vida. En contraste con la dexametasona, el estudio PREMILOC mostró que la hidrocortisona en dosis bajas tempranas no produce un mayor riesgo de deterioro del neurodesarrollo (NDI) a largo plazo o PC [29].
De hecho, para el subgrupo de bebés nacidos a las 24 - 25 semanas de edad gestacional (EG), se observó una mejora significativa en la evaluación neurológica global en los análisis post hoc del grupo de hidrocortisona en comparación con el grupo de placebo (NDI moderado a severo 2% versus 18 %, p = 0.02) [30]. En general, las mejoras en la sobrevida sin DBP a las 36 semanas de Edad post menstrual sin aumentar el riesgo de NDI respaldan el rol de hidrocortisona como el corticosteroide temprano de elección para los bebés con riesgo inaceptablemente alto de morbilidad pulmonar. La administración de ICS (inhaled corticosteroids) puede disminuir la inflamación pulmonar mientras minimiza la exposición sistémica. El estudio NEUROSIS (N = 863) fue un ensayo randomizado multinacional que administró dosis altas de budesonida inhalada o placebo dentro de las 24 h posteriores al nacimiento a los bebés (< 28 semanas de EG) hasta que dejaron de recibir oxígeno suplementario o alcanzaron las 32 semanas de PMA.

El estudio mostró disminución de DBP para el grupo de budesonida inhalada en comparación con placebo (27.8 % versus 38.0 %, p = 0.004) [31]. Sin embargo, este beneficio se vió contrarrestado por un aumento no significativo de la mortalidad con budesonida en comparación con placebo (16.9 % versus 13.6 %, RR 1.24, IC del 95 % [0.91–1.69], p = 0.17). No se observaron diferencias en la mortalidad combinada o DBP (40 % en grupo de budesonida inhalada versus 46.3 % en grupo placebo, p = 0.05). Aunque la tasa de discapacidad del neurodesarrollo no difirió entre los grupos, la diferencia en la mortalidad a los 2 años de edad de seguimiento fue mayor para el grupo de tratamiento (19.9 % versus 14.5 %, RR 1.37, IC del 95 % [1.01–1.86] , p = 0.04) [32]. En base a estos hallazgos, no se puede recomendar la administración temprana de ICS (inhaled corticosteroids) en este momento.
Una de las limitaciones de los ICS en los recién nacidos prematuros es el depósito pulmonar deficiente debido a los volúmenes pulmonares y presiones inspiratorias intrínsecamente bajos [33, 34]. Para superar esta limitación, los corticosteroides se pueden instilar en los pulmones usando surfactante como vehículo. Dos estudios de un solo centro evaluaron este enfoque [35, 36]. En el estudio aleatorizado más grande (N = 265), los recién nacidos de muy bajo peso al nacer (MBPN) que recibieron surfactante/budesonida intratraqueal en comparación con surfactante solo tuvieron una incidencia significativamente menor de DBP o muerte (55 de 131 [42.0 %] versus 89 de 134 [66 %], cociente de riesgo 0.58, IC 95 % [0.44–0.77], p < 0.001; número necesario a tratar 4.1, IC 95 % [2.8–7.8]) [36]. No hubo diferencias en los parámetros de crecimiento o NDI entre el grupo de intervención y el de control a los 2 o 3 años de edad [36]. Estos datos prometedores de un solo centro pueden verse reforzados por el estudio en curso financiado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) "Estudio de budesonida en bebés (BiB)" [37]. Hasta que se produzcan más datos y esté comercialmente disponible una preparación combinada de corticosteroides y surfactantes, se desaconseja la adopción generalizada de este enfoque en este momento.


Uso tardío corticosteroides postnatal ( > 7 días de edad)


La dexametasona tardía (> 7 días de edad) produce consistentemente reducciones significativas en la DBP y el resultado combinado de muerte o DBP, junto con tasas más bajas de fracaso de la extubación, necesidad de corticosteroides de rescate y oxigenoterapia domiciliaria [23]. Sin embargo, se ha asociado un aumento del riesgo de PC con el tratamiento tardío con dosis altas de dexametasona, aunque el análisis de datos agregados no ha mostrado un aumento de la NDI [38–40]. Los hallazgos negativos se debieron principalmente a los cursos tradicionales de dosis más altas y prolongadas (ciclos de reducción gradual de 21 a 42 días) de dexametasona. Datos recientes demuestran que retrasar la exposición a los corticosteroides hasta después 7 días de edad mientras se utilizan cursos más cortos y dosis más bajas puede cambiar favorablemente la relación riesgo : beneficio [23, 38]. Debido a que el período "tardío" es expansivo, hemos identificado tres períodos para la discusión: DBP de evolución temprana (7 a 28 días), DBP de evolución tardía (28 días a 36 semanas de PMA) y DBP establecida (≥ 36 semanas de PMA) .


Uso tardío de corticosteroides posnatales (> 7 días de edad): DBP de evolución temprana (< 28 días)


Para abordar tanto la eficacia como la seguridad de la dosis baja tardía de dexametasona de corta duración, Dexametasona: un ensayo randomizado  (DART) estudió una dosis acumulada de 0.89 mg/ kg durante 10 días en bebés con peso al nacer extremadamente bajo o muy prematuros mayores de una semana de edad (Tabla 2) [41]. Este estudio fundamental se vió obstaculizado por la lentitud del reclutamiento, debido a la reacción violenta generalizada contra la terapia con dexametasona entre los médicos y los padres preocupados por los posibles daños en el desarrollo neurológico [42]. La mediana de edad a la que se inició la dexametasona en este estudio fue 23 días, pero el estudio se detuvo mucho antes de alcanzar el tamaño de muestra deseado. A pesar de esta limitación, el estudio reveló que la dexametasona en dosis bajas tardías en comparación con el placebo pudo facilitar la extubación (día 3: 34 % versus 3 %, p < 0.01; día 7: 51 % versus 12 %, p < 0.01; día 10 : 60 % versus 12 %, p < 0.01), pero no mejoró la sobrevida ni la dependencia de oxígeno a las 36 semanas de PMA. El seguimiento con DART no mostró diferencias en la tasa de discapacidad mayor, PC o muerte combinada o PC a los 2 años de edad. Sin embargo, la falta de poder estadístico hace que estos hallazgos no sean concluyentes [43].

El estudio STOP-BPD (N = 372) proporciona evidencia de la utilización emergente de la terapia tardía con hidrocortisona para la prevención de la DBP [44]. Prematuros entre 7 y 14 días de edad dependientes de ventilador y con alto riesgo de desarrollar DBP fueron randomizados a recibir hidrocortisona en dosis altas o placebo (Tabla 2) [44]. No hubo diferencia en el outcome compuesto primario de muerte o DBP a las 36 semanas de PMA (71 % versus 74 %, respectivamente; p = 0.54); sin embargo, hubo una reducción significativa en el componente de mortalidad del punto final primario (15.5 % versus 23.7 %, p = 0.048). Similar a la dexametasona en DART, la hidrocortisona en comparación con placebo facilitó la extubación (día 3: 16 % versus 7 %, p = 0.01; día 7: 46 % versus 22 %, p < 0.001; día 14: 66 % versus 49 % , p = 0.001). Los outcomes neurológicos de seguimiento siguen pendientes para el estudio STOP-BPD. La claridad con respecto a la eficacia y la seguridad de la hidrocortisona tardía se verá reforzada por el estudio en curso "Hydrocortisone for BPD", un gran RCT realizado por el NICHD's
Red de Investigación Neonatal sobre hidrocortisona en dosis bajas (dosis acumulada de 18 mg/kg durante 10 días) iniciada a los 14 y los 28 días de edad [45].

Las preguntas pendientes sobre la eficacia relativa y el impacto neurológico de la dexametasona y la hidrocortisona resaltan la necesidad urgente de una comparación directa de dosis relativamente altas de hidrocortisona con dosis bajas de dexametasona en estudios randomizados [46, 47]. Un metanálisis específico de estudios para corticosteroides tempranos y tardíos demuestra una fuerte correlación entre el riesgo inicial de DBP en la población de estudio y el riesgo del outcome compuesto de muerte o parálisis cerebral [48]. La randomización de neonatos con un riesgo inicial bajo de DBP de moderado a grave (< 33 %) produce un aumento de la mortalidad o PC en el grupo de tratamiento.

En neonatos con un riesgo inicial alto (> 60 %), el outcome compuesto de muerte o parálisis cerebral es disminuído con el tratamiento con corticosteroides. En este contexto, muchos médicos utilizan corticosteroides (ya sea dexametasona en dosis bajas o hidrocortisona en dosis altas) en bebés que requieren ventilación mecánica invasiva persistente en la fase de evolución temprana de la DBP. Una forma de identificar a los neonatos de alto riesgo que pueden ser considerados para el uso de corticosteroides es con el Neonatal BPD Outcome Estimator [49]. Esta herramienta proporciona un riesgo objetivo de DBP o muerte en varios momentos posnatales dependiendo de EG, peso, sexo, raza y asistencia respiratoria del bebé. Sin embargo, la aplicación directa del umbral de 60 % en DBP de moderado a grave basado en la evidencia utilizando el Estimador es problemática, ya que el riesgo de DBP disminuye a medida que empeora el estado clínico debido al aumento del riesgo de mortalidad [50, 51]. Por lo tanto, los centros deben individualizar un umbral de tratamiento que estratifique los resultados (p. ej., muerte versus DBP grave) teniendo en cuenta los perfiles de riesgo locales y las prioridades familiares.

Uso tardío de corticoides posnatales (> 7 días de edad): DBP de evolución tardía (28 días a 36 semanas PMA)


Hay pocos datos para guiar el tratamiento de bebés mayores de 1 mes de edad posnatal pero que aún no han llegado a las 36 semanas de PMA. Sin embargo, según el Programa de Resultados Respiratorios y Prematuros de los Institutos Nacionales de la Salud ( National Institutes of Health’s Prematurity and Respiratory Outcomes Program) , la dexametasona se usa principalmente entre las 6 y 7 semanas de edad posnatal y a una mediana de 32 a 33 semanas de PMA [52]. Se realizó un estudio retrospectivo de un solo centro (N = 98) para evaluar los outcomes respiratorios a corto plazo comparando ciclos de 9 a 10 días de dexametasona (dosis inicial 0.2 mg/kg/día), hidrocortisona (dosis inicial 4.8 mg/kg/día) y metilprednisolona (dosis inicial 2.4 mg/kg/día). El estudio incluyó a bebés prematuros intubados que recibieron esteroides iniciales a una edad posnatal media de 27 días con PMA promedio de 30 semanas. Los resultados del estudio sugieren que la dexametasona facilita con mayor eficacia la extubación al día 7 de tratamiento (59 % versus 44 % versus 41 %, respectivamente; p = 0.03); sin embargo, no se detectaron diferencias en las tasas de DBP entre los grupos [53]. Estudios adicionales en este período de tiempo podrían ayudar a guiar a los médicos sobre el momento y la efectividad de los corticosteroides para facilitar la extubación, reducir la gravedad de la displasia broncopulmonar y evaluar las mejoras en las morbilidades (p. ej., NDI, CP).

Uso tardío de corticoides posnatales (>7 días de edad): DBP establecida (≥ 36 semanas PMA)

El deseo de aprovechar la potente actividad antiinflamatoria de la dexametasona con algún efecto mineralocorticoide ha llevado a la exploración de la prednisolona y la metilprednisolona (glucocorticoides sintéticos con actividad glucocorticoide predominante, pero no exclusiva). No se ha realizado ningún ECA prospectivo para evaluar su eficacia para la prevención o el tratamiento de DBP. Los estudios retrospectivos han informado la utilidad potencial de prednisolona para los bebés que ya tienen más de 36 semanas de PMA con diversos grados de DBP establecida. Bhandari et al. administró prednisolona a neonatos > 36 semanas PMA (promedio ~38 semanas PMA) con oxígeno suplementario pero no con ventilación mecánica en el momento del enrolamiento en el estudio (Tabla 2) [54]. Este estudio demostró que la terapia con prednisolona facilitó la capacidad de desconectar el oxígeno suplementario en el 63 % de los bebés tratados.
Un estudio retrospectivo de Linafelter et al. administró un curso más largo de prednisolona (nominalmente 28 días, pero el documento incluyó solo a aquellos que recibieron ≥ 30 días, mediana de 67 días [Tabla 2]) e incluyó a bebés con displasia broncopulmonar grave, la mitad de los cuales estaban ventilados mecánicamente y la otra mitad con presión positiva continua de vía aérea [55]. Los investigadores notaron una disminución significativa en el apoyo respiratorio después de una semana de terapia con prednisolona y no notaron beneficios adicionales de la prolongación de la terapia y un deterioro significativo del crecimiento lineal en la semana 4. La gran mayoría de los bebés sobrevivieron al alta (86 %), aunque más de la mitad (57%) requirieron traqueotomía.

Tanto el estudio de Bhandari como el de Linafelter indicaron un beneficio potencial para mejorar el estado respiratorio de los neonatos con displasia broncopulmonar establecida. Sin embargo, ambos estudios concluyeron que es posible que los beneficios de las terapias con prednisolona puedan no ser vistos con un ciclo prolongado o ciclos múltiples. Asimismo, los beneficios deben medirse cuidadosamente frente a los efectos adversos.

Los ICS, tales como beclometasona, budesonida y fluticasona, también se usan comúnmente para tratar la DBP en evolución o establecida [52]. El uso de ICS está inversamente relacionado con la EG (y directamente relacionado con la duración de la exposición a la ventilación mecánica) [56]. Aunque el uso de ICS tardíos es común tanto en la unidad de cuidados intensivos neonatales como en entornos posteriores al alta (usados en 9-14 % de bebés nacidos < 29 semanas de EG), la evidencia que respalda su eficacia es mínima [57]. Yuskel et al. demostró la utilidad potencial de la beclometasona en un pequeño ensayo aleatorizado de bebés prematuros (N = 18), documentando reducciones en la tos y sibilancias al final del primer año de vida y un aumento en la capacidad residual funcional después de 6 semanas de terapia [58]. Sin embargo, la utilidad de los ICS en neonatos hospitalizados y/o de duración prolongada es menos clara. Dugas et al. comparó fluticasona versus placebo durante un total de 4 semanas en 32 neonatos nacidos < 32 semanas de EG con DBP moderada establecida (que requerían oxígeno suplementario con una fracción de oxígeno inspirado > 0.25) en edades postnatales entre 28 y 60 días [59]. El estudio concluyó que la fluticasona no reduce la duración de la ventilación mecánica invasiva ni la necesidad de uso de oxígeno suplementario [59]. Beresford et al. también evaluaron un curso prolongado de 1 año de fluticasona o placebo en 30 bebés a las 36 semanas de PMA con DBP establecida. Este estudio no informó diferencias en los síntomas respiratorios, la duración del uso de oxígeno suplementario, enfermedades respiratorias o necesidad de hospitalización [60]. En este momento, aunque existe evidencia de apoyo limitada para el uso de ICS, los médicos tienen pocas opciones terapéuticas para controlar la inflamación pulmonar en curso en los recién nacidos prematuros.


Manejo de supresión suprarenal


Al examinar los ensayos destacados anteriormente, observamos que a medida que aumenta la edad posnatal y la PMA, los regímenes de tratamiento utilizaron tanto dosis iniciales aumentadas como dosis acumulativas (Figura 3) de esteroides.

 

Figura 3.-  Como concepto, cualquier estudio que intente identificar asociaciones adversas de esteroides debe considerar todos los esteroides a los que el bebé ha estado expuesto. A menudo no se considera la exposición prenatal a esteroides.   (Displasia broncopulmonar  BPD, presión arterial BP).

 

La dosis acumulativa de esteroides puede ser muy alta, en particular si los neonatos están expuestos a más de un régimen o se estancan en el destete de glucocorticoides debido a que no se logran los outcomes clínicos, dependiendo de la exposición acumulada y la duración de los ciclos de corticosteroides (Figura 4).

 

Figura 4.-   Equivalencia de hidrocortisona para corticoides postnatales sistémicos protocolizados descritos en los respectivos estudios. Linafelter tiene dos dosis acumulativas diferentes: 104 mg/kg representa la cantidad durante 28 días como se describe en el protocolo del estudio; *245 mg/kg representa la mediana del equivalente de hidrocortisona informado real utilizado en bebés en ese estudio (dosis acumulada de prednisolona de 61 mg/kg) [55]. Las barras azules/dosis inicial utilizan el eje vertical izquierdo, mientras que la línea naranja/dosis acumulada utiliza el eje vertical derecho.
 

Los neonatos corren el riesgo de insuficiencia suprarrenal secundaria si se les han administrado dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante más de 14 días [61]. Los glucocorticoides suprafisiológicos exógenos causan insuficiencia suprarrenal secundaria a través de una miríada de efectos sobre el eje HPA, el regulador fisiológico de la producción de glucocorticoides endógenos. (Figura 5).

 

Figura 5.-   Eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. El cortisol ejerce una retroalimentación negativa tanto en hipotálamo como en hipófisis anterior, lo que causa disminución tanto del factor liberador de corticotropina (CRF) como de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), predominantemente a través de la acción sobre el receptor de glucocorticoides (GR). Cuando los niveles de cortisol caen o existe una necesidad fisiológica de liberación de cortisol, los niveles de CRF y ACTH aumentan, estimulando la secreción y producción de cortisol por parte de la glándula suprarrenal. Los receptores de mineralocorticoides (MR) se expresan en niveles bajos en hipotálamo e hipófisis anterior.

 

El hipotálamo libera la hormona liberadora de corticotropina (CRH) de las neuronas en el núcleo paraventricular. Luego, la CRH estimula la transcripción de pro-opiomelanocortina de los corticotropos de la glándula pituitaria anterior. Una serie de divisiones proteolíticas conduce a la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

ACTH luego estimula la glándula suprarrenal para producir cortisol. La ACTH aumenta la producción de cortisol de forma aguda al aumentar el conjunto de sustratos de colesterol disponibles y estimular la síntesis de la proteína reguladora aguda esteroidogénica responsable del transporte de colesterol a la mitocondria para que ocurra la esteroidogénesis. La exposición prolongada a los glucocorticoides afecta todos los niveles del eje HPA.

La exposición suprafisiológica a los esteroides bloquea la capacidad de las neuronas hipotalámicas para producir y almacenar CRH, y el número de receptores de CRH disminuye en la glándula pituitaria. Además, la terapia con glucocorticoides suprime tanto la producción de proopiomelanocortina como el almacenamiento de ACTH. Con la supresión crónica a largo plazo de la liberación de ACTH, hay una transcripción disminuida de enzimas involucradas en la biosíntesis de glucocorticoides. La reserva suprarrenal se pierde, lo que conlleva el riesgo de una crisis suprarrenal después de interrumpir el tratamiento con glucocorticoides exógenos. Además, los niveles bajos de ACTH pueden provocar la atrofia de las glándulas suprarrenales, ya que la ACTH tiene un efecto trófico sobre el crecimiento adrenocortical [62].

La recuperación del eje HPA después de la exposición a glucocorticoides depende de múltiples factores, incluyendo la dosis total, la potencia y la duración de la exposición a glucocorticoides. Los expertos generalmente están de acuerdo en que es poco probable que ocurra una supresión suprarrenal en un paciente tratado con glucocorticoides durante < 10 días [61, 63]. Sin embargo, si un bebé desarrolla hipoglucemia inexplicable, anomalías electrolíticas o hipotensión refractaria, se debe considerar seriamente el tratamiento con dosis de estrés con hidrocortisona (~50 mg/m2/día) [15].

 

Para los bebés que han estado expuestos a glucocorticoides durante más de 14 días, el riesgo de supresión del eje HPA es alto. Los estudios en bebés prematuros con MBPN tratados con un curso de dexametasona de 3 semanas demostraron una recuperación diferencial del eje, con la señalización hipotálamo-pituitaria (medida mediante test de CRH) recuperándose antes que la función de la glándula suprarrenal (medida mediante test de estimulación con ACTH) [64, 65 ]. Esto indica que los bebés corren el riesgo de sufrir una crisis suprarrenal después de la terapia con glucocorticoides y requerirán esteroides en dosis de estrés durante una enfermedad crítica, con o sin fiebre, y para procedimientos quirúrgicos [61, 63]. La evaluación de seguimiento del eje HPA mediante pruebas de provocación (ver a continuación) determinará cuándo se pueden suspender las dosis de estrés de esteroides con una enfermedad / evento agudo.

Protocolo propuesto de destete de glucocorticoides

 

Para los recién nacidos que han sido tratados con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante < 14 días, la reducción gradual de la terapia con glucocorticoides durante los últimos días de tratamiento puede disminuir el riesgo de supresión suprarrenal. Esta estrategia es parte de los regímenes utilizados en la mayoría de los estudios de corticosteroides posnatales (Tabla 2). Si bien no existen guías específicas para el destete de glucocorticoides, proponemos un protocolo (Tabla 3).

 

Tabla 3 Recomendaciones para el destete de glucocorticoides (tratamiento > 14 días)

 

Cabe señalar que la metilprednisolona, la prednisolona y la dexametasona son 4x, 5x y 25x más potentes que la hidrocortisona, respectivamente (Tabla 1) [5]. Estas potencias se consideran cuando se desarrollan planes de destete de glucocorticoides, ya que el objetivo es alcanzar una dosis de glucocorticoides de "mantenimiento" de 8 a 10 mg/m2/día de equivalente de hidrocortisona (HC Eq) (Tabla 3).
Para los bebés que han estado en un curso de esteroides durante 10 a 14 días (incluyendo el tiempo de disminución), los glucocorticoides se pueden suspender una vez que se completa el curso de esteroides (Tabla 3). Estos bebés generalmente no requieren seguimiento con endocrinólogos pediátricos. Sin embargo, deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, que incluyen hipoglucemia, hipotensión e hiponatremia, así como tambien letargo, mala alimentación y apatía. Los glucocorticoides son esenciales para la excreción de agua libre; por lo tanto, los pacientes con insuficiencia suprarrenal central pueden desarrollar retención de líquidos e hiponatremia [66, 67]. Si se desarrollan estos síntomas, se debe iniciar en el neonato hidrocortisona de mantenimiento (8 a 10 mg/m2/día divididos dos veces al día) y derivarlo a endocrinología pediátrica para un tratamiento adicional. Si el neonato es dado de alta dentro de los 14 días posteriores al tratamiento con esteroides, es prudente la evaluación del pediatra después del alta para garantizar alimentación, crecimiento y progreso del desarrollo adecuados (Tabla 4) [68].
Los bebés que han estado con esteroides durante ≥14 días tienen un alto riesgo de insuficiencia suprarrenal [61, 63]. El protocolo de destete sugerido (Tabla 3) se ha utilizado durante varios años en Rainbow Babies & Children's Hospital. Una práctica similar se ha utilizado durante más de una década en la Universidad de Buffalo. En nuestra experiencia, el protocolo es seguro y adaptable para uso con pacientes hospitalizados. El paso inicial es determinar la dosis actual de HC Eq que el bebé está recibiendo al comienzo del destete de glucocorticoides (convirtiendo a dosis de HC en mg/m2/día). Usando la formulación original de glucocorticoides, disminuya la dosis en un 50% cada 3 días hasta que la dosis de HC Eq sea de 15 a 20 mg/m2/día. En ese momento, cambie a hidrocortisona administrada dos veces al día durante 3 días. Luego disminuya a 8-10 mg/m2/día de hidrocortisona y administre durante 2 semanas (hidrocortisona de “mantenimiento”) antes de suspenderla. Durante este tiempo, especialmente con dosis dos veces al día y niveles más bajos de HC exógenos, el eje HPA tiene la oportunidad de iniciar la producción de cortisol endógeno. Si el lactante tiene alguna evidencia de insuficiencia suprarrenal durante el proceso de destete, la dosis se puede aumentar a la dosis previamente tolerada y la frecuencia de dosificación de destete se puede extender por 3 a 6 días adicionales.


Una vez que se completa el destete de esteroides, se debe monitorear de cerca al bebé para detectar signos de insuficiencia suprarrenal. El equipo también debe determinar si el bebé debe someterse a una estimulación de provocación de la glándula suprarrenal para evaluar la recuperación del eje HPA y cuándo [61, 63]. Con base en nuestra experiencia y recomendaciones colectivas, la Tabla 4 guía el manejo con respecto a la participación de un endocrinólogo pediátrico y la necesidad de un test de estimulación. La duración de la exposición a los esteroides y el período de observación anticipado en el hospital después del destete de los esteroides se consideran al tomar esta decisión. Las recomendaciones de la Tabla 4 se han seguido desde 2008 y 2011, respectivamente, en las NICU del Women and Children's Hospital of Buffalo y Medical University of South Carolina y han funcionado bien.
Para evaluar la función de la glándula suprarrenal después de una exposición prolongada a glucocorticoides, se realiza una prueba de estimulación con ACTH administrando una dosis de 1 mcg de cosintropina (es decir, ACTH sintética) por vía intravenosa. Los niveles de cortisol se miden al inicio y luego 20 y 30 minutos después de la administración de ACTH sintética [69]. Algunos protocolos de prueba miden el cortisol solo a los 30 y 60 minutos; sin embargo, el cortisol generalmente alcanza su punto máximo antes en test de ACTH de dosis baja [70]. Un peak > 18 mcg/dl en cualquiera de los puntos temporales indica recuperación del eje HPA. Si bien la obtención de los niveles de cortisol en neonatos después del destete de hidrocortisona de mantenimiento podría disminuir el número de pruebas de estimulación con ACTH, nuestra recomendación colectiva es que obtener un nivel de cortisol antes de las 8 a. m. no es útil en esta población de pacientes. Esto se debe a que los bebés, en particular los que se encuentran en un entorno de cuidados intensivos, no han establecido un ritmo diurno para la producción de cortisol [71, 72]. Recomendamos consultar con un endocrinólogo pediátrico para cualquier paciente con exposición a esteroides > 14 días (Tabla 4). El equipo de endocrinología pediátrica puede ayudar con la interpretación de las pruebas de función suprarrenal, puede brindar asesoramiento sobre la dosis de estrés a las familias según sea necesario y planificar el seguimiento ambulatorio según sea necesario.
 

Enseñanza de dosis de estrés

Incluso con los destetes de glucocorticoides recomendados, algunos recién nacidos tendrán insuficiencia suprarrenal secundaria confirmada o supuesta en curso en el momento del alta. Para estos pacientes, se debe desarrollar un plan de alta con colegas de endocrinología pediátrica. La crisis suprarrenal es precipitada por estrés fisiológico, que incluye fiebre, enfermedades respiratorias y gastrointestinales agudas, traumatismo y/o cirugía. En tal situación, se debe instruir previamente a la familia para que administre una “dosis de estrés” de hidrocortisona, enseñanza que debe ser brindada por un endocrinólogo pediátrico. La dosis oral diaria de hidrocortisona de emergencia es de 50 mg/m2/día, dividida y administrada tres veces al día. La hidrocortisona está disponible comercialmente en tabletas, que se pueden triturar y mezclar con una pequeña cantidad de fórmula.

Las suspensiones orales también se usan comúnmente y se pueden solicitar en una farmacia de compuestos. Independientemente de la formulación utilizada, se debe enseñar a los padres cuándo y cuánta hidrocortisona se debe administrar, y se les debe indicar que controlen la fecha de caducidad de la formulación. Las familias también pueden recibir una "Carta de dosis de estrés de emergencia" (proporcionando como ejemplo un documento complementario) que proporciona lo siguiente información relevante: el diagnóstico, cómo contactar al endocrinólogo, dosis oral adecuada y dosis intravenosas de hidrocortisona que deben administrarse en una situación de emergencia, como enfermedad aguda, lesión o cirugía.  Esta carta también sirve de guía a los futuros profesionales médicos para brindar la atención adecuada a un bebé durante la fase de recuperación de la insuficiencia suprarrenal secundaria. Los bebés dados de alta de la NICU con un diagnóstico en curso de insuficiencia suprarrenal secundaria deben ser programados para seguimiento ambulatorio con endocrinología pediátrica. El equipo de endocrinología ajustará las dosis de estrés de hidrocortisona para el crecimiento, reforzará los problemas de dosificación de estrés, evaluará la recuperación del eje HPA y responderá las preguntas del tutor o cuidador. Las recomendaciones anteriores se basan en un protocolo desarrollado en colaboración entre neonatología y endocrinología en Buffalo en 2008, que evita las mediciones de cortisol de rutina. Este protocolo ha funcionado bien y ha sido seguro durante más de una década.


Resumen


El desarrollo de DBP es multidimensional. El desequilibrio de las vías proinflamatorias y antiinflamatorias que contribuyen a la lesión pulmonar puede atribuirse a diferentes situaciones: prenatal (p. ej., corioamnionitis) y posnatal (p. ej., ventilación mecánica, hiperoxia relativa, sepsis). Los corticosteroides sistémicos tienen propiedades antiinflamatorias y brindan a los médicos opciones para prevenir, tratar o mitigar la lesión pulmonar.
No se recomienda el uso de dexametasona y budesonida inhalada antes de los 7 días de edad. Aunque la dexametasona temprana disminuye significativamente el outcome combinado de muerte o DBP a las 36 semanas de PMA, este beneficio se ve superado por un mayor riesgo asociado de perforación gastrointestinal y NDI. De manera similar, aunque la budesonida inhalada disminuye el riesgo de DBP, se ha demostrado que aumenta la mortalidad. Los resultados favorables del estudio PREMILOC son promisorios para el uso temprano de hidrocortisona. Los médicos de los centros con tasas altas de DBP podrían considerar la hidrocortisona profiláctica temprana debido a su beneficio de mejorar la sobrevida sin DBP a las 36 semanas de PMA sin ningún NDI significativo. Si se usa hidrocortisona temprana, se debe evitar el tratamiento concomitante con AINEs para reducir el riesgo de perforación gastrointestinal.
Los neonatos con displasia broncopulmonar en evolución o establecida pueden beneficiarse de los corticosteroides posnatales tardíos. El uso tardío (> 7 días de edad) de corticosteroides demuestra el beneficio de facilitar la extubación o disminuir el soporte respiratorio sin NDI. Sin embargo, no existe un enfoque de consenso que equilibre los beneficios y los riesgos del tratamiento con corticosteroides en la DBP de evolución temprana. Tampoco hay estudios prospectivos que comparen directamente la dexametasona con la hidrocortisona. Los beneficios relativos (momento de extubación, prevención de DBP y complicaciones pulmonares tardías) y riesgos (NDI a largo plazo) de la hidrocortisona en dosis altas en comparación con la dexametasona en dosis bajas siguen siendo una prioridad de investigación.

Tanto la hidrocortisona (utilizando el régimen STOP- DBP) como la dexametasona (utilizando el régimen DART) facilitan la extubación sin NDI. En nuestra práctica, si se va a administrar un esteroide antes del día 21, consideramos hidrocortisona, en lugar de dexametasona, debido al daño neurológico de la dexametasona observado en modelos animales y datos retrospectivos antes de ese momento [46, 47, 73]. Después de los 21 días de edad, con base en la clara eficacia en esta ventana de enfermedad pulmonar, la dexametasona se puede usar con menos preocupación por el daño neurológico.
 Actualmente existe una brecha de investigación para los bebés con DBP de evolución tardía (28 días de edad a 36 semanas de PMA). En este período, la evidencia del manejo de DBP con corticoides es mínima. Para los bebés nacidos a las 24 semanas de EG, por ejemplo, este período de ocho semanas (28 días de edad a 36 semanas de PMA) puede representar una etapa crítica para la evolución de la DBP. En nuestra práctica, continuamos utilizando el régimen DART en este período. Sin embargo, cualquier dato adicional relevante sobre el tratamiento con esteroides disponible para neonatos > 28 días de edad ayudará a los médicos, y es muy recomendable realizar estudios prospectivos.


Para niños con displasia broncopulmonar grave establecida, se puede utilizar prednisolona, pero los datos se basan únicamente en análisis retrospectivos. En nuestra práctica, tendemos a utilizar la más breve dosificación Bhandari et al de prednisolona principalmente en neonatos ventilados que pueden ser capaces de extubar o que tienen una exacerbación grave concurrente de su enfermedad pulmonar subyacente con soporte respiratorio alto. Cuando los cursos prolongados de prednisolona en Linafelter et al. edad rango se necesita, (es decir, > 30 días), creemos que se justifica la colaboración con un neumólogo pediátrico. Estos cursos más prolongados de corticosteroides deben adaptarse a los objetivos terapéuticos y de respuesta del lactante. Asimismo, el seguimiento de los efectos adversos, incluyendo el retraso del crecimiento, debe evaluarse periódicamente como un equipo multidisciplinar.
La insuficiencia suprarrenal iatrogénica es un efecto secundario de este tratamiento con glucocorticoides y debe manejarse adecuadamente. Mediante el reconocimiento de las diferentes potencias de los glucocorticoides y el uso de protocolos de destete racionales, es posible la recuperación del eje HPA en el hospital. Si esta no es una opción, se debe educar a las familias sobre cómo reconocer y tratar la insuficiencia suprarrenal para disminuir el riesgo de morbilidad. El equipo de cuidado neonatal juega un papel definitivo en el reconocimiento y manejo de la insuficiencia suprarrenal secundaria, al mismo tiempo que brinda tranquilidad a los cuidadores de que esta condición generalmente se resuelve a medida que el niño madura. Dado que los esteroides sistémicos se usan comúnmente en bebés prematuros en diversas circunstancias, incluyendo en manejo de la DBP, debemos ser estratégicos en la forma en que apoyamos de manera segura la recuperación del eje HPA para estos bebés.
 

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